近日，CDE官方網(wǎng)站公布的信息顯示，百濟神州自主研發(fā)的1類(lèi)新藥BGB-11417薄膜包衣片申報臨床試驗，已獲得了CDE的受理承辦。據悉，BGB-11417是一款高選擇性的Bcl-2抑制劑，此次為該產(chǎn)品首次在中國申報臨床。
資料來(lái)源：CDE
Bcl-2抑制劑
BCL-2 在細胞凋亡中發(fā)揮重要作用，且在某些類(lèi)型癌癥中過(guò)度表達，與耐藥的形成相關(guān)；在有些血癌和其它腫瘤類(lèi)型中，Bcl-2蛋白的積累會(huì )導致腫瘤細胞無(wú)法進(jìn)入細胞凋亡過(guò)程，是血液癌癥治療的一個(gè)新靶標。
Bcl-2抑制劑可以通過(guò)選擇性抑制Bcl-2蛋白來(lái)恢復腫瘤細胞程序性死亡機制（細胞凋亡），從而殺死腫瘤。因此，靶向Bcl-2家族蛋白能抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和耐藥，Bcl-2抑制劑成為誘導腫瘤細胞凋亡的新型藥物。
另外，Bcl-2抑制劑可能使Bcl-2蛋白高表達的惡性腫瘤細胞能夠恢復正常的凋亡通路，使這些細胞對傳統化療更敏感，尤其適應于不能耐受高劑量化療的患者。
潛在Best-In-Class的Bcl-2抑制劑
BGB-11417是百濟神州自主研發(fā)的一款Bcl-2抑制劑，具有高選擇性。根據百濟神州公開(kāi)發(fā)布的資料，BGB-11417已在血液腫瘤模型中展示出了抗腫瘤活性，并具備了諸多潛在的比較優(yōu)勢：
BGB-11417對Bcl-2的選擇性相對于Bcl-xL更高，高選擇性有望解決Bcl-2抑制劑的耐藥問(wèn)題；已在血液腫瘤模型中展示除了抗腫瘤活性；在生化和細胞分析中，BGB-11417表現出了較強的療效和選擇性；同時(shí)，潛在治療適應癥不光局限于血液腫瘤，也可通過(guò)提高劑量的方式用于實(shí)體瘤適應癥。
鑒于上述這些潛在的比較優(yōu)勢，這款小分子創(chuàng )新藥BGB-11417有可能成為潛在的Best-In-Class第二代Bcl-2抑制劑產(chǎn)品。
全球已上市的Bcl-2抑制劑
2016年4月，由艾伯維和基因泰克共同開(kāi)發(fā)的Bcl-2抑制劑藥物Venetoclax經(jīng)FDA批準上市，用于治療染色體17p缺失引起的慢性淋巴細胞性白血病。
作為全球首個(gè)獲批的Bcl-2抑制劑，Venclexta是一種口服、強效的Bcl-2選擇性抑制劑，能夠與BCL-2蛋白特異性結合并且抑制其功能。臨床實(shí)驗發(fā)現Venetoclax 在慢性淋巴細胞白血病中的療效顯著(zhù)，無(wú)論患者是否存在 17p 缺失或者 TP53 突變以及其他不良預后的染色體異常，Venetoclax 與利妥昔單抗聯(lián)用均表現出了良好的治療獲益。目前，Venclexta已獲批慢性淋巴細胞白血病、急性髓系白血病兩大適應癥。
2019 年，Venclexta的全球銷(xiāo)售額為7.92 億美元，同比增長(cháng) 130%。值得關(guān)注的是，艾伯維加緊布局了Venclexta在中國市場(chǎng)的上市計劃，已開(kāi)展了2項Ⅲ期臨床及1項Ⅱ期臨床試驗，覆蓋了急性髓系白血病、初治急性髓系白血病及伴17p缺失的復發(fā)性或難治性慢性淋巴細胞白血病。
然而，患者長(cháng)期使用Venetoclax后出現了對該藥物的抗性。《Cancer Cell》上的一篇研究論文顯示，線(xiàn)粒體重編程是惡性淋巴瘤中Bcl-2抑制劑抗性產(chǎn)生的原因，使用Bcl-2抑制劑結合代謝調節劑的組合療法可以解決對Venetoclax的耐藥。
在血液腫瘤模型的研究中，百濟神州的BGB-11417已展示出了抗腫瘤活性，并具有一定潛在優(yōu)勢，鑒于更好的對 Bcl-2 相對于 Bcl-xL 的選擇性，BGB-11417有望克服Venclexta臨床使用中產(chǎn)生的耐藥性。
已登記的臨床試驗
Clinicaltrials網(wǎng)站顯示，目前BGB-11417正在澳大利亞進(jìn)行一項針對成熟B細胞惡性腫瘤患者中的1a/1b期開(kāi)放標簽、劑量遞增和擴展研究。該研究擬招募116名受試者，探索單藥使用或澤布替尼聯(lián)合用藥的最大耐受劑量（MTD）及推薦使用的Phase 2劑量，評估劑量遞增給藥方案患者的安全性和耐受性。
資料來(lái)源：ClinicalTrials
這項研究已在今年3月正式開(kāi)始，目前正在患者招募。整個(gè)試驗預計2023年1月完成。
國內同類(lèi)在研產(chǎn)品
截至目前，國內的本土制藥企業(yè)已經(jīng)布局了多款Bcl-2抑制劑產(chǎn)品，其中亞盛藥業(yè)的AT-101目前處于Ⅱ期臨床，擬用于膠質(zhì)母細胞瘤及復發(fā)或難治性慢性淋巴細胞白血病的治療，是進(jìn)展最快的國產(chǎn)Bcl-2抑制劑在研產(chǎn)品。除了AT-101之前，亞盛藥業(yè)旗下的在研Bcl-2抑制劑APG-1252和APG-2575、廣州麓鵬制藥的 LP-108處于Ⅰ期臨床階段。
7 月中旬，復星醫藥在研1 類(lèi)新藥Bcl-2抑制劑產(chǎn)品FCN-338 片獲臨床默示許可，擬用于治療血液系統惡性腫瘤。值得一提的是，FCN-338 片已于今年 5 月獲得了FDA 的藥品臨床試驗批準，即將在美國開(kāi)展 I 期臨床試驗。
作者簡(jiǎn)介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時(shí)代的文字搬運工，專(zhuān)注于制藥圈內的陰晴冷暖。
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