8月25日，武田和Ovid Therapeutics宣布soticlestat用于治療Dravet綜合征（DS）和Lennox-Gastaut綜合征（LGS）兒童患者的2期臨床研究ELEKTRA達到了主要終點(diǎn)，且具有較高的統計學(xué)意義。
ELEKTRA是一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照2期臨床研究，旨在評估soticlestat對2-17歲的兒童高難治性癲癇發(fā)作伴DS（抽搐性發(fā)作）或LGS（跌倒發(fā)作）的治療效果。該研究包括4-6周的篩選期以確定基線(xiàn)癲癇發(fā)作頻率，然后是20周的雙盲治療期，包括8周的劑量?jì)?yōu)化期和12周的維持期。在8周的劑量?jì)?yōu)化期內，患者從口服soticlestat 100mg每日兩次（BID）、200mg BID到300mg BID（<60 kg患者的mg/kg劑量）進(jìn)行滴定。共有141例患者被納入該研究，126例完成研究。對139例患者進(jìn)行了改良意向治療（mITT）分析以評估療效終點(diǎn)，研究中的患者被允許服用1-4種聯(lián)合抗癲癇藥物（AED），大多數患者同時(shí)服用至少3種AED，最常見(jiàn)的是丙戊酸鈉、氯巴扎姆、左旋乙拉西坦和托吡酯。
基于療效分析集合中120例癲癇患者的數據顯示，在12周的soticlestat治療維持期內，與服用安慰劑的患者相比，抽搐發(fā)作（DS中）和跌倒發(fā)作（LGS中）頻率的中位數降低了27.8%，而安慰劑組患者抽搐發(fā)作和跌倒發(fā)作頻率的中位數則增加了3.1%（安慰劑組數據調整后的中位數平均降低了30.5%；p=0.0007）。此外，在該研究的整個(gè)20周（滴定加維持）治療期間，使用soticlestat治療患者的抽搐發(fā)作和跌倒發(fā)作頻率的中位數降低了29.8%，而安慰劑組的中位發(fā)作頻率變化為0.0%（安慰劑調整后降低了25.1%；p=0.0024）。
在DS隊列研究中（n=51），整個(gè)研究治療期間，使用soticlestat治療的患者抽搐發(fā)作頻率中位數降低了33.8%，而安慰劑組的中位數增加了7.0%（安慰劑調整后降低了46.0%；p=0.0007）。基于這些數據，兩家公司計劃與藥物監管機構會(huì )面，討論啟動(dòng)soticlestat在DS患者中3期臨床研究的注冊計劃。
在LGS隊列研究中（n=88），整個(gè)研究治療期間，接受soticlestat治療患者跌倒發(fā)作頻率中位數降低了20.6%，而安慰劑組降低了6.0%（安慰劑調整后降低了14.8%；p=0.1279）。該隊列目前正在進(jìn)行更多分析，以便更好地了解在這種高度異質(zhì)性的患者群體中開(kāi)發(fā)soticlestat的下一步目標。
此外，soticlestat在ELEKTRA研究中證明總體上耐受性良好，其安全性與之前的研究一致，沒(méi)有發(fā)現新的安全信號。最常見(jiàn)的因治療引起的不良事件是嗜睡和便秘。Soticlestat和安慰劑組的嚴重不良事件發(fā)生率相似（15.5% vs 18.6%），沒(méi)有死亡報告。但所有完成ELEKTRA研究的患者都繼續進(jìn)行一項開(kāi)放標簽的延伸研究，將在四年內觀(guān)察soticlestat的安全性和耐受性，還將評估該藥物對癲癇發(fā)作頻率的長(cháng)期影響。
DS和LGS是發(fā)育性和癲癇性腦病（DEEs）的類(lèi)型，是一組罕見(jiàn)的癲癇綜合征，通常在嬰兒期或兒童早期變得明顯，并且對許多抗血小板藥物高度不敏感。DS最常見(jiàn)的是由SCN1A基因突變引起的，其特點(diǎn)是長(cháng)時(shí)間局灶性癲癇發(fā)作，并可演變?yōu)榀d攣性強直陣攣性發(fā)作，發(fā)育障礙的兒童癲癇發(fā)作增加。其他常見(jiàn)癥狀包括食欲改變、平衡困難和走路時(shí)彎腰走路。LGS是一種異質(zhì)性疾病，以幾種不同類(lèi)型的癲癇為特征，最常見(jiàn)的是肌肉無(wú)張力（跌倒）、強直性和非典型失神發(fā)作。患有該病的兒童還可能出現認知功能障礙、發(fā)育里程碑延遲和行為問(wèn)題。LGS可由多種潛在條件引起，但在某些情況下無(wú)法確定病因。
Soticlestat是一種高效、高選擇性的膽固醇24羥化酶（CH24H）一級抑制劑，具有降低癲癇易感性和改善癲癇控制的潛力。最近的文獻表明，CH24H通過(guò)調節NMDA通道參與谷氨酸途徑的過(guò)度激活，CH24H的表達增加可以破壞星形膠質(zhì)細胞對谷氨酸的再攝取，從而導致癲癇的發(fā)生和神經(jīng)**。Soticlestat對CH24H的抑制降低了24HC的神經(jīng)元水平，可能改善NMDA通道的興奮/抑制平衡。
Ovid和武田正在研究soticlestat用于治療罕見(jiàn)的高度難治性的DEEs，包括DS和LGS在內。另兩種高度難治性的DEEs——CDKL5缺乏癥和Dup15q綜合征患者的開(kāi)放標簽2期臨床研究ARCADE的數據或將于本季度晚些時(shí)候公布。兩家公司將按各自50%的比例分攤soticlestat的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化成本及利潤。據悉，今年已有兩種治療DS的藥物獲得美國FDA批準，包括GW Pharma基于大 麻的提取物Epidiolex（大 麻二酚），以及Zogenix公司Fintepla（**口服液）。
參考來(lái)源：Phase 2 ELEKTRA Study of Soticlestat (TAK-935/OV935) Meets Primary Endpoint Reducing Seizure Frequency in Children with Dravet Syndrome or Lennox-Gastaut Syndrome
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