對(duì)乙酰氨基酚因其止痛效果好，沒(méi)有成癮性，廣泛地應(yīng)用于退熱，止痛和感冒藥。比如大家很熟悉的新康泰克，泰諾，感康，白加黑等。普遍認(rèn)為無(wú)論對(duì)于幼兒還是成人,正常劑量服用對(duì)乙酰氨基酚非常安全。但是有研究表明,長(zhǎng)期、過(guò)量服用對(duì)乙酰氨基酚可能造成不良后果，在美國(guó)，約50%藥源性肝損傷是由過(guò)量服用對(duì)乙酰氨基酚導(dǎo)致，每年大概有8萬(wàn)人因?qū)σ阴０被又卸救朐骸?/p>
對(duì)乙酰氨基酚引起肝損傷的主要機(jī)制是其代謝產(chǎn)物N-乙酰基-4-苯醌亞胺（NAPQI）與肝 臟內(nèi)的谷胱甘肽結(jié)合導(dǎo)致其失活，谷胱甘肽的過(guò)度消耗導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，進(jìn)而釋放 HMGB1， 其進(jìn)一步與中性粒細(xì)胞表面的晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）作用吸引中性粒細(xì)胞，從而導(dǎo)致炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)并激活無(wú)菌炎癥進(jìn)程,最終導(dǎo)致肝損傷被繼續(xù)放大和加劇，這一作用機(jī)制也被稱為HMGB1/RAGE 軸。
目前臨床上對(duì)乙酰氨基酚中毒的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物是乙酰半胱氨酸，主要通過(guò)中和對(duì)乙酰氨基酸代謝產(chǎn)物NAPQI發(fā)揮作用, 因此要求其用藥時(shí)間必須要早，必須于過(guò)量服用對(duì)乙酰氨基酚8小時(shí)內(nèi)用藥才有效果，導(dǎo)致其用藥時(shí)間窗口期比較短。因此一種作用時(shí)間窗口更長(zhǎng)的高效藥物成為治療此類肝損傷的迫切需求。
2020年3月18日，Science Translational Medicine 發(fā)表了一篇題為"Design of anti-inflammatory heparan sulfate to protect against acetaminophen-induced acute liver failure"的研究，報(bào)道了一種新型化學(xué)酶法合成的硫酸乙酰肝素十八糖可以有效治療對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量引起的急性肝損傷，相對(duì)于作用機(jī)制為中和NAPQI的標(biāo)準(zhǔn)用藥乙酰半胱氨酸，這種新型的硫酸乙酰肝素寡糖作用靶點(diǎn)為HMGB1/RAGE軸，通過(guò)中和HMGB1 以抑制其與RAGE結(jié)合以及誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞聚集。在發(fā)病進(jìn)程中，因HMGB1導(dǎo)致中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)晚于NAPQI的產(chǎn)生以及引起肝細(xì)胞壞死的過(guò)程，因此其用藥窗口期明顯寬于乙酰半胱氨酸，為此類急性肝損傷的治療提供了新的治療方案和途徑。
自從2008年的肝素事件后，從動(dòng)物組織中提取的肝素容易被污染以及各批次之間差異大等缺點(diǎn)暴露出來(lái)，大家開(kāi)始把目光轉(zhuǎn)向于合成結(jié)構(gòu)明確均一的肝素類藥物，并進(jìn)一步擴(kuò)展到硫酸乙酰肝素類寡糖藥物。合成的肝素以及硫酸乙酰肝素糖類藥物具有結(jié)構(gòu)均一 、作用靶點(diǎn)相對(duì)明確的特點(diǎn)，通過(guò)精確控制不同位置的硫酸根修飾，可使其具有完全不同的功效，
例如文章中作者比較了兩種不同十八糖18mer-HP和18mer-AXa，兩者具有完全相同的單糖結(jié)構(gòu)組成，18mer-AXa較前者主要是多了6位取代基上硫酸根的修飾，而這細(xì)微的結(jié)構(gòu)差異導(dǎo)致18mer-HP具有治療急性肝損傷的作用而無(wú)抗凝功效，18mer-AXa表現(xiàn)出良好的抗凝作用卻不具備肝保護(hù)作用。
硫酸乙酰肝素廣泛存在于所有的哺乳動(dòng)物細(xì)胞表面，并且與多種重要蛋白相互作用，因此靶向于硫酸乙酰肝素與蛋白相互作用的藥物可以從本質(zhì)上更有效地阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并且應(yīng)用廣泛。硫酸乙酰肝素十八糖在治療肝損傷方面的潛在療效給研究者帶來(lái)了更多的信心，相信合成寡糖類藥物在未來(lái)會(huì)有更廣泛的應(yīng)用與前景。
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