1、多發(fā)性骨髓瘤患者再添新藥
8月6號，葛蘭素史克（GSK）宣布，美國FDA已批準抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Blenrep（belantamab mafodotin-blmf）作為單藥療法，用于既往接受過(guò)至少4種療法（包括抗CD38單克隆抗體、蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑）的復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。
Belantamabmafodotin是一種靶向于B細胞成熟抗原（BCMA）的經(jīng)修飾的人源化IgG1單克隆抗體與MMAF偶聯(lián)藥物，人源化IgG1的Fc片段經(jīng)過(guò)無(wú)巖藻糖基化，GSK認為，經(jīng)修飾的Fc片段改善了其與Fc-受體結合，從而增強了其特異性和效力,單抗使用BioWa許可的POTELLIGENT®技術(shù)生產(chǎn)；MMAF是一種有絲分裂抑制劑，為抗微管蛋白化合物，能通過(guò)阻斷微管聚合抑制細胞分裂，可使腫瘤細胞停止于G/M期并誘導caspase-3依賴(lài)的細胞凋亡。Belantamab mafodotin通過(guò)一種非裂解鏈接子使IgG1與MMAF偶聯(lián)而成。Belantamab mafodotin通過(guò)抗BCMA單抗靶向結合MM細胞表面的BCMA，之后迅速被MM細胞內化，在溶酶體中降解并在MM細胞內釋放出非滲透性的MMAF發(fā)揮作用。此外，該藥還能誘導NK細胞介導的ADCC（抗體依賴(lài)性細胞介導的細胞**作用），同時(shí)誘導巨噬細胞介導ADCP（抗體依賴(lài)性細胞介導的吞噬作用）。
此次Blenrep的加速獲批，是基于DREAMM-2研究的6個(gè)月初步結果，數據顯示，研究納入了97名接受了標準治療的復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，Blenrep的總緩解率（ORR）為31%（97.5% CI；21-43）；隨訪(fǎng)6個(gè)月時(shí)尚未達到中位緩解持續時(shí)間（DoR），73%的緩解患者的DoR>6個(gè)月。
GSK首席科學(xué)官兼研發(fā)負責人Hal Barron博士說(shuō)：“多發(fā)性骨髓瘤作為美國第二大常見(jiàn)的血液癌癥，是一種無(wú)法治愈的疾病。Blenrep是首個(gè)獲批的抗BCMA療法，具有改變目前復發(fā)/難治性骨髓瘤患者治療選擇有限狀況的潛力。”
2、尚無(wú)治愈方法，急需新療法滿(mǎn)足臨床需求
根據公開(kāi)信息，多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種血液系統常見(jiàn)的惡性腫瘤，由于血液中的漿細胞克隆性增生，導致體內多器官損害，患者最終出現骨質(zhì)破壞、貧血、腎功能不全、高鈣血癥以及易感染等。MM好發(fā)于中老年人，約占血液系統惡性腫瘤的10%，占所有惡性腫瘤的1%，是繼淋巴瘤之后第二大多發(fā)的血液系統腫瘤（發(fā)病率高于白血病）。
據估算，我國多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率低于歐美國家，年發(fā)病率約為1/10萬(wàn)，2016年我國新發(fā)多發(fā)性骨髓瘤16500例，死亡患者10300例。我國多發(fā)性骨髓瘤疾病負擔因年齡、性別而異，其中高齡為其重要危險因素，而男性的發(fā)病率和死亡率亦明顯高于女性。在美國，每年的發(fā)病率為4.3/10萬(wàn)，預計美國2020年的MM確診人數將達32000例，死亡人數預估為13000例。MM目前尚無(wú)治愈手段，急需更多療法來(lái)滿(mǎn)足尚未滿(mǎn)足的臨床需求。
2020年5月15日，2020 版《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》新聞發(fā)布會(huì )在線(xiàn)成功舉行。MM 診治指南每 2-3 年修訂一次，修訂時(shí)最主要的考量因素是藥物可及性及在患者中是否有陽(yáng)性結果。2020 版與 2017 版最主要的區別是藥物可及性增加，醫保報銷(xiāo)伊沙佐米、來(lái)那度胺、硼替佐米等藥物的幅度增加。
MM 治療最大的難點(diǎn)在于雖然患者大多能獲得緩解，但會(huì )一次次復發(fā)。其次，MM 在中國中位發(fā)病年齡為 60 歲，患者常伴有各種共患病或并發(fā)癥，對治療的耐受性也比較差。規范化治療是在循證醫學(xué)基礎上進(jìn)行科學(xué)歸納和總結獲得的，所以能最大程度延長(cháng)患者生存期。
MM 治療常用藥物包括：（1）靶向藥物目前主要為蛋白酶體抑制劑（硼替佐米、卡非佐米）和免疫調節劑（沙利度胺、來(lái)那度胺或泊馬度胺）2種；（2）傳統化療藥物包括馬法蘭、阿霉素和環(huán)磷酰胺等；（3）糖皮質(zhì)激素如地塞米松、強的松等。
3、國內BCMA療法百舸爭流
白細胞成熟抗原（BCMA）是一種極其重要的B細胞生物標志物，廣泛存在于多發(fā)性骨髓瘤細胞表面，是MM和其他血液系統惡性腫瘤的一個(gè)非常熱門(mén)的免疫治療靶點(diǎn)。目前，針對BCMA靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的腫瘤免疫療法主要分為三大類(lèi)；嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T療法，諾華為代表）、雙特異性抗體（BsAb，安進(jìn)為代表）和抗體偶聯(lián)物（ADC，GSK為代表）。
經(jīng)查詢(xún)藥渡數據庫，截止發(fā)稿，目前有43種BCMA療法正在進(jìn)行中，其中中國1類(lèi)有6種。
全球范圍內，進(jìn)展最快的要屬新基和藍鳥(niǎo)的bb-2121。該產(chǎn)品是第二代嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法，靶向于多發(fā)性骨髓瘤細胞表面的B細胞成熟抗原（BCMA），目前已向美國FDA提交BLA，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。有望成為第二款BCMA療法，關(guān)鍵性臨床二期試驗KarMMA(NCT03361748)正在進(jìn)行，于2018年11月27日完成了患者入組。這項單臂研究在美國、西班牙、比利時(shí)、加拿大、法國、德國和意大利招募共約140名多發(fā)性骨髓瘤患者（晚期疾病，難治性轉移性疾病，二線(xiàn)治療或更高）進(jìn)行bb-2121的測試。新基表示，這項研究應該會(huì )產(chǎn)生支持2020年監管批準所需的數據，預計將在2020年收到該療法的上市申請的PDUFA日期。根據發(fā)布的《EP Vantage 2019Preview》報告，在研新藥bb-2121的市場(chǎng)潛力NPV為54億美元。
進(jìn)展第二快的當屬CAR-T療法LCAR-B38M/JNJ-4528，是目前國內較火熱的一項在研產(chǎn)品。南京傳奇生物在8月5日宣布，該產(chǎn)品被CDE納入突破性藥物名單，而藥監局也才是在7月8日發(fā)布的《突破性治療藥物審評工作程序（試行）》文件。在2017年6月，傳奇生物憑借LCAR-B38M/JNJ-4528 CAR-T細胞療法治療復發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤的數據（100%的客觀(guān)緩解率）一鳴驚人，成為當時(shí)業(yè)界最亮眼的黑馬。在今年ASCO年會(huì )上，楊森又公布了CARTITIDE-1的最新研究結果。結果表明，在中位隨訪(fǎng)時(shí)間為11.5個(gè)月時(shí)，29名患者中有86%達到嚴格的完全緩解，高于2019 ASH年會(huì )發(fā)布的69%。97%的患者達到非常好的部分緩解(VGPR)及以上，高于上次發(fā)布的86%。
此外，科濟生物研發(fā)的CT-053-CARsgen作為人抗BCMA自體CAR T細胞目前已進(jìn)入臨床二期研究階段，用于治療難治性或復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤。2019年12月9日，科技生物在第61屆美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )報告了全人抗CAR-BCMA T細胞（CT053）治療復發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤安全性和有效性的最新臨床研究結果，總緩解率（ORR）達到87.5% (21/24)，完全緩解（CR/sCR）的比例為79.2% (19/24)。科濟生物于2014年完成A輪1000萬(wàn)元A輪融資，2016年完成3300萬(wàn)元B輪融資，2018年完成6000萬(wàn)Pre-C輪融資。
信達生物和南京馴鹿醫療技術(shù)有限公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的全人源BCMA CAR-T細胞（CT103A）于2019年6月向國家藥品監督管理局（NMPA，原CFDA）遞交了臨床試驗申請（治療用生物制品1類(lèi)）。2019年9月，獲得臨床試驗默示許可，用于治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤。
4、小結
多發(fā)性骨髓瘤目前尚無(wú)治愈方法，我國多發(fā)性骨髓瘤疾病負擔加重，其中高齡為其重要危險因素，臨床需求尚未滿(mǎn)足。在國內MM發(fā)病率增加及人口老齡化加速的情況下，提示本土企業(yè)加大該領(lǐng)域投入力度，為MM患者帶來(lái)新的治療選擇。
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