慢病用藥的投資邏輯與腫瘤藥截然不同。由于需要終生服藥，患者依從性與價(jià)格是慢病用藥的兩大核心邏輯。從依從性角度，應遵循兩條思路，一是能口服不注射，能注射不肌注；二是長(cháng)效制劑優(yōu)于短效制劑。從價(jià)格的角度，價(jià)低者贏(yíng)得市場(chǎng)，醫保的力量不容忽視。
7月31日上午，上海證券交易所科創(chuàng )版股票上市委員會(huì )召開(kāi)2020年第58次審議會(huì )議。根據會(huì )議結果公告，同意上海仁會(huì )生物制藥股份有限公司發(fā)行上市。仁會(huì )生物目前僅有一款上市產(chǎn)品——貝那魯肽注射液（商品名誼生泰），是全球唯一全人源GLP-1類(lèi)糖尿病藥物。
一、GLP-1的發(fā)現
2019年12月，國際糖尿病聯(lián)合會(huì )發(fā)布第9版《全球糖尿病地圖》，目前全球范圍內共4.63億糖尿病患者，絕大多數為2型糖尿病，相當于11個(gè)成人中有1名糖尿病患者。在與糖尿病抗爭的歷程中，科學(xué)家們先后發(fā)現了雙胍類(lèi)（鹽酸****）、磺脲類(lèi)（格列美脲）、胰島素類(lèi)（德谷胰島素）、GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑（西格列汀）、SGLT-2抑制劑（達格列凈）等降糖藥物。近年來(lái)，隨著(zhù)三代胰島素專(zhuān)利的相繼到期，生物類(lèi)似藥競爭導致整個(gè)胰島素銷(xiāo)售額出現下降趨勢，GLP-1成為整個(gè)糖尿病市場(chǎng)的唯一驅動(dòng)力。
GLP-1被譽(yù)為胰島素的“指揮者”。進(jìn)餐后，GLP-1開(kāi)始工作，促進(jìn)胰島β細胞合成和分泌胰島素，并抑制胰島α細胞分泌升糖激素，進(jìn)而控制血糖濃度。而當血糖濃度低于50mg/dL時(shí)，GLP-1“偃旗息鼓”，不再刺激胰島素的分泌。
GLP-1的發(fā)現堪稱(chēng)“變毒為寶”。希拉毒蜥是生活在美國西南部的一種動(dòng)物，被認為是美國本土最毒的蜥蜴。除了其劇毒屬性，希拉毒蜥亦被稱(chēng)為動(dòng)物界的“大胃王”，一次可吃下自身體重一半的饕餮大餐。神奇的是，暴飲暴食并未讓毒蜥“發(fā)福”。這種現象引起了科學(xué)家的注意，并在毒蜥體內發(fā)現了Exendin-4的激素（艾塞那肽）。該激素的結構與人體內的GLP-1相似，具備調節體內血糖的能力，卻不易被體內的DPP-4代謝，進(jìn)而發(fā)揮降糖功能。
艾塞那肽的發(fā)現掀起了GLP-1激動(dòng)劑的上市熱潮，大量的資金和人才投入了GLP-1激動(dòng)劑的研發(fā)。利拉魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽、貝那魯肽、利司那肽、貝那魯肽等相繼問(wèn)世。其中，利拉魯肽是目前全球累計銷(xiāo)售額最高的GLP-1激動(dòng)劑。
二、利拉魯肽一枝獨秀
利拉魯肽由丹麥諾和諾德研發(fā)，商品名諾和力，2011年在中國上市，2017年經(jīng)過(guò)醫保談判納入醫保目錄，價(jià)格由723元/支降至410元/支，是目前唯一納入醫保的GLP-1激動(dòng)劑。納入醫保后，利拉魯肽迅速放量，2018年銷(xiāo)售額達5.3億元，同比增長(cháng)76.7%，2019年利拉魯肽銷(xiāo)量進(jìn)一步攀升，銷(xiāo)售額躍升至9.4億元，同比增長(cháng)77.4%。根據諾和諾德2019年三季報，利拉魯肽占據92.8%國內GLP-1藥物市場(chǎng)，可謂一枝獨秀。
與傳統降糖藥相比，利拉魯肽不僅可以促進(jìn)胰島素分泌，減少胰高血糖素的分泌，而且還有減緩胃排空且抑制食欲的作用。研究顯示，利拉魯肽在降糖的同時(shí)，可顯著(zhù)降低體重，尤其是內臟肝 臟的重量，這對BMI較大的人群體重下降更加明顯。
2020年5月14日，諾和諾德的利拉魯肽獲批心血管適應癥，適用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件風(fēng)險。也是目前中國唯一具有降低心血管風(fēng)險適應癥的降糖藥物。
興業(yè)證券研報指出，“此前糖尿病藥物多數只將降血糖作為唯一目標，而利拉魯肽則是讓患者‘心好腎好體重好’，自然受到糖友和醫生的熱烈歡迎。”
三、利拉魯肽競爭格局分析
慢病用藥的投資邏輯與腫瘤藥截然不同。由于需要終生服藥，患者依從性與價(jià)格是慢病用藥的兩大核心邏輯。從依從性角度，應遵循兩條思路，一是能口服不注射，能注射不肌注；二是長(cháng)效制劑優(yōu)于短效制劑。從價(jià)格的角度，價(jià)低者贏(yíng)得市場(chǎng)，醫保的力量不容忽視。
從市場(chǎng)競爭角度分析，早年上市的品種，如艾塞那肽和貝那魯肽對利拉魯肽均不構成威脅。艾塞那肽與人GLP-1的同源性?xún)H為53%，具有較大的肝 臟**和胰 腺炎風(fēng)險，此外每日兩次給藥十分不方便。貝那魯肽每日三次的給藥亦十分不便。
目前市場(chǎng)上主要競爭對手包括瀚森制藥的聚乙二醇洛塞那肽和禮來(lái)的度拉糖肽，以及潛在的索馬魯肽。由于糖尿病需要終生服藥，長(cháng)效制劑能顯著(zhù)提升患者依從性。聚乙二醇洛塞那肽和度拉糖肽均為長(cháng)效GLP-1抑制劑。在全球市場(chǎng)，2019年，禮來(lái)的度拉糖肽銷(xiāo)售額達41.28億美元，同比增長(cháng)29%，已超過(guò)利拉魯肽全球銷(xiāo)售額。索馬魯肽增長(cháng)同樣迅猛，2019年銷(xiāo)售額達16.84億美元，同比增長(cháng)467%，這主要得益于口服劑型。諾和諾德在2019年年度報告中表示，Rybelsus（索馬魯肽口服劑型）在第四季度上市，市場(chǎng)反饋令人振奮。
從患者依從性的角度，毫無(wú)疑問(wèn)，洛塞那肽、度拉糖肽及索馬魯肽完勝利拉魯肽，這從全球的銷(xiāo)售額可見(jiàn)一斑。尤其值得注意的是，利拉魯肽2019年全球銷(xiāo)售額出現下跌，同比下降22.5%，這對于慢病品種是致命的。慢病品種的邏輯為：慢病——長(cháng)期治療——巨大患者存量——超級重磅，這是因為慢病品種需要長(cháng)期服藥，患者存量巨大。即是缺少新增病人，其存量市場(chǎng)也相當可觀(guān)。但利拉魯肽銷(xiāo)量的下滑反映出超過(guò)1/5的患者放棄了利拉魯肽，轉而選擇了其他藥物。筆者認為，利拉魯肽未來(lái)銷(xiāo)量將出現進(jìn)一步下滑，諾和諾德在全球市場(chǎng)或將押寶于索馬魯肽，以此正面對剛度拉糖肽。
但在國內，利拉魯肽的核心優(yōu)勢仍有價(jià)格的優(yōu)勢。考慮到糖尿病為窮人病，（低收入群體的飲食以便宜而美味的碳水化合物為主，更易患糖尿病），低價(jià)的利拉魯肽在國內市場(chǎng)仍有廣闊放量空間。
四、國內利拉魯肽研發(fā)
隨著(zhù)利拉魯肽化合物專(zhuān)利的到期，國內生物制藥企業(yè)紛紛展開(kāi)了對利拉魯肽的研發(fā)，包括通化東寶、華東醫藥、樂(lè )普醫療、翰宇藥業(yè)等。對于投資人而言，一方面需要留意相關(guān)標的利拉魯肽的上市時(shí)間，另一方面需要密切關(guān)注度拉糖肽和洛塞那肽納入醫保的時(shí)間，以及索馬魯肽在華上市時(shí)間（2019年12月12日在華申請臨床）。
通化東寶的利拉魯肽注射液按15類(lèi)生物藥申報，直接啟動(dòng)三期臨床試驗。根據公司2019年年報，2019年3月召開(kāi)全國多中心參加的研究者會(huì )，擬在全國39家研究中心開(kāi)展，2019年4月啟動(dòng)首家研究中心，6月入組首例受試者。
華東醫藥7月7日在同花順互動(dòng)平臺表示，利拉魯肽已全面啟動(dòng)2型糖尿病適應癥多中心III期臨床試驗，預計2020年底有望完成，并已正式開(kāi)展該產(chǎn)品減肥適應癥多中心III期臨床試驗。筆者認為，半年的時(shí)候做完三期并上市可能性不大，樂(lè )觀(guān)估計2021年上市。
7月16日，樂(lè )普醫療發(fā)布公告，與成都奧達生物合作開(kāi)發(fā)GLP-1新藥LPXT007，該藥為度拉糖肽的生物類(lèi)似藥，預計很快申報IND。
2019年11月，深圳翰宇藥業(yè)發(fā)布公告，公司利拉魯肽注射液申報生產(chǎn)的藥品注冊申請已獲正式受理。以申報上市一年為期，瀚宇的利拉魯肽或于年底獲批，首仿上市。
參考文獻：
[1]Baynes KC. The evolving world of GLP-1 agonist therapies for type 2 diabetes. The Adv Endocrinol Metab, 2010,1: 61-67
[2]陸菊明.2型糖尿病體重管理的重要性及利拉魯肽的應用優(yōu)勢[J].中國糖尿病雜志,2014,22(11):1054-1056
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