2020年07月08日，國家藥監局發(fā)布了三個(gè)重磅文件——《突破性治療藥物審評工作程序（試行）》、《藥品附條件批準上市申請審評審批工作程序（試行）》、《藥品上市許可優(yōu)先審評審批工作程序（試行）》。其中，《突破性治療藥物審評工作程序（試行）》備受關(guān)注。
仔細研究美國突破性療法通道，2012年至2019年FDA共計授予約340項突破性療法，其中150項已獲批上市，獲批概率明顯高于行業(yè)平均水平。突破性療法儼然已經(jīng)成為藥物獲批風(fēng)向標，代表著(zhù)藥物研發(fā)的最新突破。
毫無(wú)疑問(wèn)，中國突破性療法將會(huì )是未來(lái)一個(gè)重要的標簽，同樣會(huì )代表著(zhù)中國的創(chuàng )新水平。中國突破性療法最重要的同樣是為了進(jìn)一步加速具有臨床優(yōu)勢藥物的中國上市進(jìn)程；進(jìn)一步滿(mǎn)足中國重大疾病的臨床治療需求。
中國版突破性療法試行以來(lái)，已經(jīng)有兩款藥物向NMPA遞交突破性療法標簽申請：2020年07月17日，李氏大藥廠(chǎng)向國家藥品監督管理局遞交PD-L1單抗ZKAB001宮頸癌適應癥突破性療法申請；2020年07月23日，再極醫藥申請FLT3/FGFR雙靶點(diǎn)抑制劑MAX-40279治療FLT3野生型急髓性白血病（AML）突破性療法標簽。
借著(zhù)這篇文章，筆者盤(pán)點(diǎn)下中國企業(yè)開(kāi)發(fā)的或者引入的突破性療法，以及中國企業(yè)開(kāi)發(fā)的具有潛在突破性療法潛質(zhì)的藥物，本文尚不關(guān)注進(jìn)口品種。
fast-follow差異化開(kāi)發(fā)：立足未滿(mǎn)足臨床需求
以腫瘤免疫療法為例，自2014年P(guān)D-1單抗獲批上市之后，可瑞達、歐狄沃全面拉開(kāi)了腫瘤免疫的序幕，中國以2018年拓益為始，同樣快速跟進(jìn)全球腫瘤免疫的步伐。
截止目前，PD-(L)1單抗為代表的腫瘤免疫療法已經(jīng)成為癌癥治療的基礎方案，開(kāi)發(fā)出一款PD-(L)1單抗具有重要意義，隨著(zhù)國內PD-(L)1單抗獲批節奏的快速推進(jìn)，目前，PD-(L)1單抗已經(jīng)在中國獲批多個(gè)適應癥，因此，未來(lái)PD-(L)1單抗大品類(lèi)可能收獲突破性療法標簽的有以下兩個(gè)突破點(diǎn)：
1、晚期癌癥上，MSI-H或dMMR腫瘤，宮頸癌，NK/T細胞淋巴瘤等；
2、早期癌癥患者上，非小細胞肺癌、三陰乳腺癌、宮頸癌等輔助/新輔助適應癥。
因此，筆者推測，仍會(huì )有PD-(L)1單抗是潛在的突破性療法品種，可拭目以待！
這一類(lèi)是中國fast-follow品種的獲取突破性療法的一個(gè)重要途徑，即開(kāi)發(fā)那些中國有著(zhù)急需的、亟待滿(mǎn)足臨床需求的適應癥。截至目前，中國fast-follow仍是開(kāi)發(fā)大類(lèi)，瞄準全球first-in-class已經(jīng)獲批，但中國尚未獲批的適應癥，快速跟進(jìn)，差異化開(kāi)發(fā)是值得關(guān)注的重要策略之一。PD-(L)1單抗、TROP2抗體偶聯(lián)藥物 (BAT8003)、斑禿潛在藥物 (SHR0302, 杰克替尼)、特應性皮炎藥物 (CBP-201)等均屬此類(lèi)。特別的，這對第2，3梯隊的PD-(L)1單抗是一個(gè)加速上市的機會(huì )。
fast-follow差異化開(kāi)發(fā)：best-in-class品種開(kāi)發(fā)
開(kāi)發(fā)best-in-class品種，毫無(wú)疑問(wèn)這是fast-follow差異化開(kāi)發(fā)的另一個(gè)重要策略。隨著(zhù)國內企業(yè)創(chuàng )新能力日益增強，best-in-class開(kāi)發(fā)是后續國內企業(yè)創(chuàng )新的一個(gè)重要方向。
澤布替尼的成功代表著(zhù)中國企業(yè)創(chuàng )新的新突破，藥物展現出優(yōu)于first-in-class伊布替尼的安全性?xún)?yōu)勢，這一類(lèi)創(chuàng )新預計將會(huì )愈來(lái)愈多。本文也將舉一個(gè)例子，即潛在的乳腺癌突破性藥物Zanidatamab (ZW25)。
筆者在《赫賽汀見(jiàn)證HER2+乳腺癌30年突破，CDK4/6和腫瘤免疫揭開(kāi)早期治療新序幕》文章中曾分析了乳腺癌領(lǐng)域的創(chuàng )新突破，HER2靶向療法的創(chuàng )新突破便具有重要參考價(jià)值，近年除Enhertu外，Zymeworks開(kāi)發(fā)的雙特異性抗體Zanidatamab (ZW25) 是一款備受關(guān)注的藥物。
Zymeworks擁有獨特的Azymetric™和EFECT™技術(shù)平臺，Zanidatamab開(kāi)發(fā)基于A(yíng)zymetric™技術(shù)，Zanidatamab同時(shí)靶向HER2的ECD2和ECD4兩個(gè)胞外結構域，靶向ECD4為ScFv結構，靶向ECD2為傳統抗體結構，同時(shí)非常值得關(guān)注的是Zanidatamab的Fc段經(jīng)過(guò)基因工程改造，可有效避免同源二聚體，見(jiàn)專(zhuān)利WO2015077891。這是一個(gè)潛在的best/ first-in-class藥物，百濟神州擁有中國開(kāi)發(fā)權益，未來(lái)百濟可以中國申請突破性療法，以加速藥物中國開(kāi)發(fā)進(jìn)程。與傳統的HER2單抗相比較，Zanidatamab具有獨特的優(yōu)勢。
這一類(lèi)藥物屬于與現有治療手段相比有足夠證據表明具有明顯臨床優(yōu)勢的創(chuàng )新藥或者改良型新藥，立足已有充分數據支持的靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)新一代創(chuàng )新品種，這也是fast-follow獲得突破性療法的另一個(gè)重要策略，屬于此類(lèi)還有新一代CTLA4單抗BA3071，索拉非尼氘代藥物多納非尼等。
同步/合作開(kāi)發(fā)全球first-in-class藥物
屬于此類(lèi)的自主研發(fā)藥物并不多，BCMA CAR-T細胞療法LCAR-B38M算是一個(gè)典型代表，目前處于3期臨床，這與bluebird bio開(kāi)發(fā)同類(lèi)產(chǎn)品同屬于全球first-in-class行列；sotorasib則算是百濟神州-安進(jìn)合作開(kāi)發(fā)的一款first-in-class，隨著(zhù)再鼎醫藥、百濟神州、信達生物、基石藥業(yè)等中國新型創(chuàng )新企業(yè)開(kāi)發(fā)模式的成功，后續此類(lèi)將會(huì )越來(lái)越多，中外企業(yè)合作推進(jìn)全球first-in-class在中國的加速上市也會(huì )更為普遍。
中國突破性療法的目的仍是加速重磅創(chuàng )新品種上市進(jìn)程、更好得滿(mǎn)足中國未滿(mǎn)足的臨床需求，中國企業(yè)創(chuàng )新模式正在快速轉變，從me-too到me-better，到合作引進(jìn)全球一流創(chuàng )新，到best-in-class開(kāi)發(fā)，相信中國first-in-class的原始創(chuàng )新將會(huì )越來(lái)越普遍。事實(shí)上，中國已有多款藥物獲得FDA突破性療法資格，例如澤布替尼，LCAR-B38M，Debio 1143等。未來(lái)，中國自主開(kāi)發(fā)的差異化產(chǎn)品將會(huì )逐步全球創(chuàng )新突破，共同期待中國突破性療法藥物。
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