ROS1為近年來(lái)受關(guān)注度較大的靶點(diǎn)之一，且在多個(gè)腫瘤領(lǐng)域開(kāi)展研究，尤其是最為廣泛的肺癌領(lǐng)域。然而，每當說(shuō)起ROS1，必會(huì )引出ALK，且多個(gè)已上市的ALK抑制劑在ROS1方向均得到了驗證，ROS1抑制劑的療效似乎永遠被ALK所掩蓋。那么，ROS1、ROS1基因融合、及其抑制劑，當前開(kāi)發(fā)到何種階段？ROS1抑制劑怎樣才能走出屬于自己的未來(lái)？請看本稿件。
ROS1融合基因陽(yáng)性介紹
ROS1融合基因陽(yáng)性，最初發(fā)現于1987年，后于2007年在非小細胞肺癌患者體內發(fā)現，隨即在NSCLC領(lǐng)域研究較多；雖然占比僅為1％-2％，相對比較罕見(jiàn)，但ROS1作為肺癌領(lǐng)域的驅動(dòng)基因，已經(jīng)證實(shí)為非常有潛力的NSCLC領(lǐng)域治療靶點(diǎn)。2014年美國病理學(xué)家學(xué)會(huì )、國際肺癌研究協(xié)會(huì )和分子病理學(xué)協(xié)會(huì )聯(lián)合指南建議，不論臨床特征如何，對所有晚期肺腺癌患者都應進(jìn)行ROS1檢測。
ROS1基因對染色體排列敏感，導致涉及ROS1酪氨酸激酶結構域的基因融合，而這些融合基因的產(chǎn)物是有效的致癌驅動(dòng)因子。ROS1融合蛋白的異常活化可激活多條下游信號轉導通路，包括：RAS-RAF-MEK-MAPK、PLCγ/IP3、SHP2/VAV3、JAK-STAT3和PI3K-AKT-mTOR下游信號通路。ROS1激活后，在激酶結構域第2274和2334位酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，并促使下游底物蛋白激活，從而促進(jìn)腫瘤細胞的增殖和轉化。
目前，ROS1基因融合的表達可見(jiàn)于許多腫瘤細胞中，如惡性膠質(zhì)瘤、非小細胞性肺癌、肝癌、卵巢癌、胃腺癌，結腸直腸癌、炎性肌纖維母細胞瘤、惡性血管皮內細胞瘤等。
ALK VS ROS1：異曲同工？
說(shuō)到ROS1，避不開(kāi)ALK。ALK為間變性淋巴瘤激酶，目前已成為肺癌領(lǐng)域重要的靶點(diǎn)，有多個(gè)藥物上市，且已經(jīng)開(kāi)發(fā)到4代。已有報道介紹，ALK和ROS1激酶區域序列具有49%的同源性，在A(yíng)TP結合位點(diǎn)則有高達77%的同源性，而存在的大多數差異則發(fā)生在保守區域，所以這可能是絕大多數ALK抑制劑可同時(shí)抑制ROS1陽(yáng)性細胞株增殖及對ROS1陽(yáng)性肺癌患者有效的原因。
由于A(yíng)LK的發(fā)現及開(kāi)發(fā)均早于ROS1，所以大多數相關(guān)上市藥物大都以ALK的身份用于臨床，而ROS1幾乎成為了開(kāi)發(fā)過(guò)程中的附屬品（當然，現在也成為了必選項），抑制劑也大都為非選擇性藥物，而真正的ROS1選擇性藥物，目前尚未有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著(zhù)的進(jìn)步。
已上市的ROS1抑制劑
迄今為止，Crizotinib、Ceritinib，Brigatinib，Cabozantinib，Lorlatinib，Entrectinib和Repotrectinib等TKI已被證實(shí)在ROS1基因融合陽(yáng)性的NSCLC中具有臨床療效。
舉例：克唑替尼，為首個(gè)已上市的ROS1抑制劑，當然先是以ALK、c-Met激酶抑制劑的身份上市。臨床研究PROFILE1001證實(shí)了ROS1重排的NSCLC細胞系對克唑替尼的敏感性，且I期研究和隨后的前瞻性和回顧性研究證實(shí)了克唑替尼在腫瘤具有ROS1重排的患者中的臨床療效。在完成系列臨床試驗后，FDA批準了克唑替尼用于治療晚期ROS1陽(yáng)性NSCLC患者，且隨后被推薦為一線(xiàn)治療藥物。
未來(lái)開(kāi)發(fā)方向：選擇性ROS1抑制劑
要想真正的揭示ROS1在靶點(diǎn)及成藥性方面的優(yōu)勢，勢必要開(kāi)發(fā)其靶點(diǎn)自身的選擇性抑制劑！但截至目前，尚未有ROS1選擇性抑制劑進(jìn)入到臨床開(kāi)發(fā)...不過(guò)，已有報道發(fā)現了部分nM級別的化合物（如國外報道的一類(lèi)“二芳基吡唑類(lèi)衍生物”），且對ALK的選擇性在數百倍之上，其相關(guān)報道值得跟蹤關(guān)注。
而開(kāi)發(fā)選擇性ROS1抑制劑，除了要盡量的“避開(kāi)”ALK外，近年來(lái)一個(gè)非常火熱的靶點(diǎn)NTRK，也必須關(guān)注；且很多相關(guān)的已上市及在研藥物已經(jīng)把NTRK/ALK/ROS1列為一個(gè)整體，為必研究項目！如2019年上市的恩曲替尼、臨床在研階段的DS-6051、Repotrectinib、HG-030，等等。
進(jìn)一步介紹DS-6051和HG-030，現今均為國內開(kāi)發(fā)。DS-6051，是葆元生物醫藥科技(杭州)有限公司從日本第一三共株式會(huì )社獨家引進(jìn)的品種，是ROS1&NTRK雙靶點(diǎn)抑制劑，已在《Nature Communications》發(fā)布重要開(kāi)發(fā)信息；而成都先導開(kāi)發(fā)的HG-030為2代NTRK口服小分子抑制劑，也是ROS1&NTRK雙靶點(diǎn)抑制劑。相對而言，國內對于ROS1靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)，上述兩個(gè)品種很值得關(guān)注跟蹤。最后，文末附ROS1抑制劑的全球開(kāi)發(fā)統計情況，以供對該靶點(diǎn)相關(guān)藥物有全景的了解。
參考資料：
1.Journal of Thoracic Oncology Vol. 12 No. 11: 1611-1625.
2.Thorac Surg Clin 30 (2020) 147–156.
3.Encyclopedia of Respiratory Medicine, 2nd Edition.
4.Pharmacological Research.
5.Newport/Pharmaprojects Date
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