7月17日，CDE公開(kāi)征求《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗技術(shù)指導原則》意見(jiàn)：

       抗腫瘤藥是當前全球新藥研發(fā)的熱點(diǎn)之一。不同機制、不同靶點(diǎn)的藥物聯(lián)合治療仍然是提高療效和克服耐藥的重要手段。目前抗腫瘤聯(lián)合治療的藥物開(kāi)發(fā)十分活躍，甚至有從早期臨床試驗階段即進(jìn)入了兩個(gè)或多個(gè)創(chuàng )新藥的聯(lián)合開(kāi)發(fā)。合理的聯(lián)合治療可以為腫瘤患者帶來(lái)更好的治療選擇，但是不恰當的聯(lián)合開(kāi)發(fā)將增加受試者的風(fēng)險、降低臨床研發(fā)效率，浪費時(shí)間、財力和醫療資源，反而阻礙了真正有效的聯(lián)合治療藥物開(kāi)發(fā)。為此，建立科學(xué)合理的聯(lián)合開(kāi)發(fā)路徑至關(guān)重要。

       為切實(shí)鼓勵創(chuàng )新，引導開(kāi)展科學(xué)有序的抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗，藥品審評中心組織撰寫(xiě)了《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》。

       本指導原則的前言和背景，介紹了撰寫(xiě)背景和目的。聯(lián)合開(kāi)發(fā)依據部分，介紹了在開(kāi)展聯(lián)合給藥的探索性臨床試驗前，應具備的合理性依據。在臨床試驗設計部分，闡述了不同階段抗腫瘤藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)的試驗設計原則和對獲益評價(jià)的考慮，以及對試驗設計中其它問(wèn)題，包括設盲、序貫檢驗、研究終點(diǎn)、標準治療調整和其他特殊情況的考慮。

       附：

       抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）

       一、前言

       抗腫瘤藥是當前全球新藥研發(fā)的熱點(diǎn)之一，隨著(zhù)新藥研發(fā)的進(jìn)展，腫瘤治療手段不斷增多、總體療效逐漸提高。由于腫瘤的復雜性，不同機制、不同靶點(diǎn)的藥物聯(lián)合治療仍然是提高療效和克服耐藥的重要手段。目前抗腫瘤聯(lián)合治療的藥物開(kāi)發(fā)十分活躍，甚至有從早期臨床試驗階段即進(jìn)入了兩個(gè)或多個(gè)創(chuàng )新藥的聯(lián)合開(kāi)發(fā)。合理的聯(lián)合治療可以為腫瘤患者帶來(lái)更好的治療選擇，但是不恰當的聯(lián)合開(kāi)發(fā)將增加受試者的風(fēng)險、降低臨床研發(fā)效率，浪費時(shí)間、財力和醫療資源，反而阻礙了真正有效的聯(lián)合治療藥物開(kāi)發(fā)。為此，建立科學(xué)合理的聯(lián)合治療開(kāi)發(fā)路徑至關(guān)重要。

       美國食品藥品監督管理局（Food and Durg Administration, FDA）于2013年發(fā)布了兩種或兩種以上新藥聯(lián)合應用的共同開(kāi)發(fā)行業(yè)指南[1]，對抗腫瘤藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)的臨床試驗設計提供了一般性的指導性意見(jiàn)。隨著(zhù)近年來(lái)我國在研抗腫瘤新藥種類(lèi)不斷增多，研發(fā)環(huán)境日趨復雜，急需制定適合我國當前研發(fā)水平和監管環(huán)境的相關(guān)技術(shù)指導原則，明確抗腫瘤藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)的臨床試驗設計和獲益考慮。

       二、背景

       聯(lián)合治療的目的通常為提高療效、降低不良反應，或提高治療便利性。對于腫瘤治療領(lǐng)域，聯(lián)合治療的核心目的主要是提高療效。因此，本指導原則討論的是以提高療效為主要目標的抗腫瘤藥聯(lián)合治療的臨床試驗設計。在開(kāi)展抗腫瘤藥的聯(lián)合開(kāi)發(fā)前，應首先具備充分的聯(lián)合治療合理性依據作為聯(lián)合開(kāi)發(fā)的理論基礎，再根據各自單藥的臨床試驗數據特征綜合研判，基于科學(xué)證據開(kāi)展聯(lián)合治療臨床試驗。

       本指導原則將依據不同的聯(lián)合治療臨床試驗階段，闡述抗腫瘤藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)的試驗設計原則和獲益評價(jià)，以期為抗腫瘤藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)提供參考，科學(xué)有序研發(fā)。

       本指導原則僅代表藥品監管部門(mén)當前的觀(guān)點(diǎn)和認知。隨著(zhù)科學(xué)試驗的進(jìn)展，本指導原則中的相關(guān)內容將不斷完善與更新。應用本指導原則設計和實(shí)施研究時(shí)，請同時(shí)參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范（good clinical practice, GCP）、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )（international conference on harmonizagtion, ICH）和其他國內已發(fā)布的相關(guān)指導原則。

       三、聯(lián)合開(kāi)發(fā)依據

       在開(kāi)展聯(lián)合給藥的探索性臨床試驗前，應具備聯(lián)合開(kāi)發(fā)的合理性依據，通常包括：（1）聯(lián)合開(kāi)發(fā)機制的合理性依據[2]；（2）擬聯(lián)合方案的單藥臨床數據[2]。

       3.1合理性依據

       機制基礎是抗腫瘤藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)的立題合理性依據。在聯(lián)合開(kāi)發(fā)前，申請人應在深入探索和研究單藥作用機制的基礎上，開(kāi)展聯(lián)合開(kāi)發(fā)的機制研究，同時(shí)，鼓勵積極探索預測聯(lián)合治療有效患者人群的生物標志物。

       原則上，新藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)的合理性依據應來(lái)自于產(chǎn)品自身的非臨床試驗結果，如已有同靶點(diǎn)產(chǎn)品的臨床試驗結果支持其聯(lián)合作用機制，也可作為參考依據。非臨床研究數據的常規要求遵循ICH S9[3]及其Q&A。

       3.2單藥臨床數據

       獲得相對充分的各自單藥的臨床數據，將為科學(xué)合理的聯(lián)合用藥劑量選擇、給藥時(shí)序擬定、安全性風(fēng)險控制等設計提供依據。

       在進(jìn)入首次聯(lián)合治療前，應獲得擬聯(lián)合新藥相對充分的單藥臨床藥理學(xué)和安全有效性數據，包括人體藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics, PK）參數、安全劑量范圍、劑量-暴露量-效應關(guān)系，擬定的二期推薦劑量（recommended phase II dose，RP2D），以評估擬聯(lián)合藥物之間可能存在的藥物相互作用（drug-drug interaction, DDI）、重要器官**疊加等風(fēng)險。依據單藥臨床試驗數據，考慮聯(lián)合治療的劑量遞增設計和風(fēng)險控制。

       對于各單藥均具有抗腫瘤活性的新藥，在聯(lián)合開(kāi)發(fā)前，推薦在目標適應癥獲得初步的單藥有效性數據，作為后續析因設計參考。

       對于非臨床研究結果表明不具備顯著(zhù)抗腫瘤活性，但與其他抗腫瘤藥聯(lián)合使用可能提高療效的藥物，在符合倫理和相關(guān)技術(shù)要求的情況下，可在健康受試者中開(kāi)展單藥的臨床藥理學(xué)研究，進(jìn)一步支持在腫瘤受試者中開(kāi)展聯(lián)合治療試驗。

       四、臨床試驗設計

       基于深入的機制研究數據、探索聯(lián)合開(kāi)發(fā)的臨床優(yōu)勢，并最終確證臨床價(jià)值是抗腫瘤藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)臨床試驗設計的總體原則。聯(lián)合用藥的探索性試驗和確證性試驗在研究目標和設計等方面存在不同關(guān)注。

       4.1探索性試驗

       抗腫瘤藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)的探索性試驗階段，目標是探索聯(lián)合治療劑量（包括用藥時(shí)序）、潛在獲益人群并探索聯(lián)合治療是否有效、是否增效，為確定進(jìn)入確證性試驗的聯(lián)合治療方案提供合理性依據。探索性研究中重點(diǎn)需關(guān)注聯(lián)合爬坡設計、療效析因和受試者的風(fēng)險控制。

       4.1.1 爬坡設計

       應依據已獲得的單藥臨床藥理學(xué)評估DDI風(fēng)險，結合單藥的安全性特征，設定聯(lián)合治療的起始劑量和劑量遞增設計。對于新藥A聯(lián)合標準治療（standard of care, SOC）的情形，通常可選擇A藥物單藥RP2D以下劑量（如1/2 RP2D）作為起始劑量與SOC聯(lián)合；對于兩種新藥A和B聯(lián)合的模式，通常在兩藥各自的RP2D劑量下選擇合適的起始劑量開(kāi)展聯(lián)合探索，根據兩藥不同的安全性特征和安全窗范圍選擇劑量遞增策略，探索聯(lián)合給藥的合理劑量。

       除聯(lián)合劑量外，建議關(guān)注擬聯(lián)合藥物的作用機制、PK/PD及安全性特征，綜合考慮給藥時(shí)序的合理性。

       4.1.2 析因考慮

       聯(lián)合治療的核心評價(jià)點(diǎn)為聯(lián)合用藥的合理性，因此，療效析因是聯(lián)合開(kāi)發(fā)評價(jià)的核心要素，析因設計的思路應貫穿抗腫瘤聯(lián)合開(kāi)發(fā)的始終。在早期探索性試驗中就應特別關(guān)注聯(lián)合治療是否增效——可采用前瞻性小樣本隨機對照、歷史數據對照或真實(shí)世界數據等多種方式比對析因，提供聯(lián)合治療增效的證據。

       在探索性研究階段進(jìn)行充分的療效析因研究將有助于簡(jiǎn)化確證性試驗的方案設計。例如，目標適應癥中A和B均為未上市新藥，前期已有充分數據顯示A和B的單藥療效均顯著(zhù)低于SOC，但聯(lián)合治療療效可能優(yōu)于SOC，可依據前期充分的療效析因試驗結果，在確證性試驗中采用A+B vs SOC的設計，不設置A和/或B的單藥治療組。

       早期研發(fā)中還應關(guān)注另一種情形：如計劃開(kāi)發(fā)A+B聯(lián)合治療模式，而A的同靶點(diǎn)產(chǎn)品單藥在目標適應癥已獲批，則單藥A應具備獨立成藥的能力，應當在探索性試驗重點(diǎn)關(guān)注A的成藥性以及聯(lián)合B的臨床價(jià)值，避免A因療效原因無(wú)法單藥成藥（目標適應癥的有效性劣于已上市的同靶點(diǎn)或同類(lèi)多靶點(diǎn)品種）、需聯(lián)合B才能優(yōu)于SOC的情況。

       任何可能情況下，均應關(guān)注聯(lián)合治療是否增效，高效率確定進(jìn)入確證性試驗的聯(lián)合模式。

       4.1.3 風(fēng)險控制

       聯(lián)合治療會(huì )增加受試者的風(fēng)險，需特別關(guān)注受試者的風(fēng)險控制，建議針對聯(lián)合治療制定臨床試驗期間的風(fēng)險控制計劃。

       依據擬聯(lián)合藥物的藥效學(xué)機制、靶點(diǎn)**/不良反應機制、藥物相互作用風(fēng)險等背景，綜合評估聯(lián)合治療的可能安全性風(fēng)險。在方案設計的入排標準、重要的聯(lián)合用藥風(fēng)險的預防、識別、監測和干預等細節予以考慮，明確風(fēng)險管理措施，并根據前期獲得的臨床試驗安全性數據不斷完善風(fēng)險控制計劃。

       4.2確證性試驗

       抗腫瘤藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)的確證性試驗階段，目標是確證聯(lián)合治療對于目標患者人群的獲益風(fēng)險比顯著(zhù)大于單藥治療或者標準治療。因此，應通過(guò)合理的研究設計確證聯(lián)合治療的合理性。在開(kāi)展擬支持注冊的聯(lián)合用藥關(guān)鍵研究前，申請人應首先評估前期臨床試驗數據是否充分。

       4.2.1支持性數據的考慮

       在開(kāi)展確證性試驗前，應具有相對充分的探索性臨床試驗數據支持聯(lián)合治療的劑量選擇、給藥時(shí)序和安全性。任何可能情況下，應在目標適應癥獲得聯(lián)合增效的臨床試驗數據，如A+SOC優(yōu)于SOC，或A+B優(yōu)于A(yíng)同時(shí)優(yōu)于B的證據。

       對于不太可能在早期小樣本探索性試驗中獲得聯(lián)合用藥增效依據時(shí)，可借鑒同一個(gè)瘤種晚期患者人群的獲益證據，設計并開(kāi)展相對早期患者人群的聯(lián)合用藥試驗。例如，采用晚期非小細胞肺癌患者中獲得的聯(lián)合增效證據支持在可手術(shù)切除的非小細胞肺癌的輔助/新輔助治療中進(jìn)行聯(lián)合研發(fā)。

       4.2.2 試驗設計和獲益考慮

       經(jīng)過(guò)評估，前期探索性臨床試驗數據支持進(jìn)入確證性試驗的聯(lián)合治療，將依據前期療效析因試驗結果、目標適應癥的臨床實(shí)踐和同靶點(diǎn)藥的研發(fā)注冊進(jìn)展，綜合考慮確證性試驗的方案設計，當前有A+SOC、A+B和A+B+SOC三種常規模式：

       （1）A+SOC模式

       A+SOC是最常見(jiàn)的聯(lián)合開(kāi)發(fā)模式。此情況下，應在目標適應癥普遍接受的臨床終點(diǎn)（如OS）或廣泛采用的替代研究終點(diǎn)（如PFS）對比SOC±安慰劑取得優(yōu)效以證實(shí)臨床獲益。

       （2）A+B模式

       采用A+B模式（A、B均非SOC時(shí)），根據目標適應癥的前期療效析因試驗結果、單藥療效及同靶點(diǎn)產(chǎn)品的臨床試驗數據，綜合考慮試驗設計。通常有三種臨床研發(fā)模式：

       1）三臂設計試驗

       如果A在前期試驗顯示療效顯著(zhù)優(yōu)于B，且A藥的同靶點(diǎn)產(chǎn)品在目標適應癥已獲批時(shí)，須考慮三臂設計：A+B vs A vs SOC。通常須證實(shí)A+B優(yōu)于A(yíng)，且A優(yōu)效、等效或非劣于SOC以確證A+B的臨床價(jià)值及處方合理性。A與SOC采用優(yōu)效、等效或非劣設計取決于A(yíng)的同靶點(diǎn)藥品的注冊試驗結果（圖1）。

       如果A在前期試驗顯示具備單藥成藥潛力，但目標適應癥尚無(wú)A的同靶點(diǎn)產(chǎn)品獲批時(shí)，同樣須考慮三臂設計：A+B vs A vs SOC。此時(shí)證實(shí)A+B優(yōu)于A(yíng)和SOC通常即可支持A+B的聯(lián)合治療合理性，此時(shí)可進(jìn)行A和SOC的描述性統計比較，不進(jìn)行嚴謹的統計學(xué)設計。

       2）同期RCT試驗

       如果A在前期試驗顯示具備單藥成藥潛力，無(wú)論是否已有A的同靶點(diǎn)產(chǎn)品獲批，均可考慮同期RCT設計。如開(kāi)展A vs SOC和A+B vs A（當A可能優(yōu)效于SOC時(shí)），或開(kāi)展A vs SOC和A+B vs SOC（當A可能等效或非劣于SOC時(shí)）。此情況下，通常須證實(shí)A+B優(yōu)于A(yíng)或SOC，A優(yōu)效、等效或非劣效于SOC以確證A+B的臨床價(jià)值及處方合理性。

       3）兩臂RCT試驗

       情形1、在前期析因證據顯示A和B單藥成藥可能性均較低，即A單藥和B單藥均顯著(zhù)弱于SOC、且A+B優(yōu)于SOC時(shí)，在目標適應癥的確證性試驗中設置A或B單藥治療組都將有損患者獲益。因此，在前期析因充分的情況下，可考慮采用A+B對比SOC的對照設計進(jìn)入確證性試驗，須A+B優(yōu)于SOC以支持聯(lián)合治療合理性（圖3）。

       情形2、在難治疾病背景下，前期析因證據顯示A具有明確的單藥成藥性，而B(niǎo)單藥成藥可能性很低，且A單藥有效性顯著(zhù)優(yōu)于SOC、且A+B優(yōu)于A(yíng)單藥時(shí)，在目標適應癥的確證性試驗中設置B將有損患者獲益。因此，在前期析因充分的情況下，可考慮采用A+B對比A的優(yōu)效性對照設計進(jìn)入確證性試驗。

       （3）A+B+SOC模式

       通常情況下，三藥聯(lián)合的安全性風(fēng)險大于兩藥聯(lián)合，因此，對于多藥聯(lián)合的設計，通常建議在早期研究中探索針對疾病不同預后特征的患者人群選擇不同的聯(lián)合設計，選擇確實(shí)能從更多藥物聯(lián)合治療中獲益的適合的患者人群開(kāi)展更強方案組合的確證性研究。

       采用此種聯(lián)合模式，應在探索性研究中首先確定A+B+SOC vs A+ SOC vs B+SOC vs SOC之間的關(guān)系。通常有如下兩種臨床研發(fā)模式確證A+B+SOC的臨床獲益：

       1）三臂設計試驗

       情形1、前期研究結果表明，A+SOC顯著(zhù)優(yōu)于SOC；B+ SOC顯著(zhù)優(yōu)于SOC，且A+B+SOC可能更優(yōu)于A(yíng)+SOC和B+ SOC，表明A和B對SOC的療效提升均有貢獻，且聯(lián)合治療為強強聯(lián)合模式。此時(shí)的確證性臨床試驗可考慮A+B+SOC vs A+ SOC vs B+SOC的模式，確定哪種組合最適合目標患者人群，通常A+B+SOC優(yōu)于A(yíng)+SOC和B+SOC可以支持聯(lián)合治療合理性（圖4）。

       情形2、前期研究結果表明，A+ SOC優(yōu)于SOC；B+ SOC與SOC相似，而A+B+SOC可能更優(yōu)于A(yíng)+ SOC時(shí)。即A為提高SOC療效的主要貢獻者，B的優(yōu)勢在于協(xié)同A。此時(shí)的確證性臨床試驗可考慮A+B+SOC vs A+ SOC vs SOC的三臂模式，通常A+B+SOC優(yōu)于A(yíng)+SOC，且A+SOC優(yōu)于SOC可以支持聯(lián)合治療合理性。

       2）同期兩個(gè)對照試驗

       還可以考慮開(kāi)展同期隨機對照試驗的方式，證實(shí)聯(lián)合治療的合理性，即同期或序貫開(kāi)展A+SOC vs SOC（A為前期析因試驗中主要的療效貢獻者），以及A+B+SOC vs A+SOC。此情況下，通常須證實(shí)A+SOC優(yōu)于A(yíng)，且A+B+SOC優(yōu)于A(yíng)+SOC以確證A+B+SOC的臨床價(jià)值及處方合理性。

       4.3 其它設計考慮

       設盲考慮：在聯(lián)合治療確證性試驗的方案設計中，應參考試驗藥物的給藥方式和目標適應癥的臨床試驗，考慮在對照組是否設置安慰劑對照，提高試驗設計的嚴謹性。

       序貫檢驗考慮：涉及序貫檢驗時(shí)，申請人應合理設置檢驗順序并控制試驗的總體一類(lèi)錯誤。

       研究終點(diǎn)考慮：針對聯(lián)合給藥的探索性試驗，可通過(guò)ORR等替代終點(diǎn)指標獲得聯(lián)合增效的證據。針對確證性試驗，不論是多臂對照設計或是同期RCT等試驗設計，原則上均應在目標腫瘤適應癥普遍接受的臨床終點(diǎn)（如OS）或廣泛采用的替代研究終點(diǎn)（如PFS）證實(shí)優(yōu)效。

       SOC調整考慮：當A+SOC或A+B+SOC，對SOC進(jìn)行調整時(shí)，包括刪除SOC的某個(gè)化療藥物組方、減弱SOC治療劑量或減少SOC的治療周期等措施，通常將試驗組減弱的SOC也視作標準SOC。

       特殊情況考慮：當目標適應癥為罕見(jiàn)惡性腫瘤或惡性腫瘤的罕見(jiàn)亞型，且現有治療療效有限時(shí)，可綜合前期析因結果和實(shí)際臨床需求，考慮確證性試驗的析因設計和終點(diǎn)考慮。通常情況下，聯(lián)合治療關(guān)鍵研究不接受單臂試驗設計。

       五、總結

       聯(lián)合治療是提高抗腫瘤療效和克服耐藥的重要手段。當前我國抗腫瘤新藥研發(fā)密集、同靶點(diǎn)產(chǎn)品臨床研發(fā)競爭集中，需要有臨床試驗設計相關(guān)技術(shù)指導原則以規范和促進(jìn)研發(fā)。注重析因是本技術(shù)指導原則的核心之一，也是切實(shí)鼓勵強強聯(lián)合、為患者提供具有臨床價(jià)值的聯(lián)合治療的重要措施。對發(fā)生率低且現有治療獲益有限的惡性腫瘤，將基于聯(lián)合治療的臨床獲益，綜合臨床需求考慮析因設計要求。對于本指導原則尚未涵蓋的抗腫瘤藥物聯(lián)合開(kāi)發(fā)的復雜情形，鼓勵申請人與藥品審評中心溝通交流，共同促進(jìn)抗腫瘤藥物開(kāi)展科學(xué)有序的聯(lián)合開(kāi)發(fā)。

       六、參考文獻

       [1]CDER,FOOD AND DRUG ADMINISTRATION.Guidance for Industry Codevelopment of Two or More Unmarketed Investigational Drugs for Use in Combination (DRAFT GUIDANCE), 2013 June.

       [2]鄒麗敏，唐凌，楊志敏等.抗腫瘤藥物申報聯(lián)合用藥早期臨床試驗的考慮.中國新藥雜志2020,29（6）：625-628.

       [3]ICH指導原則S9：抗腫瘤藥物非臨床評價(jià)（第四階段版本，2009年10月29日）.