7月16日，CDE公開(kāi)征求《靜注人免疫球蛋白治療原發(fā)免疫性血小板減少癥臨床試驗技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)，以期為藥品研發(fā)注冊申請人及開(kāi)展藥物臨床試驗的研究者提供更具針對性的建議和指南。

       附：

       靜注人免疫球蛋白治療原發(fā)免疫性血小板減少癥臨床試驗技術(shù)指導原則

       一、前言

       靜注人免疫球蛋白（immunoglobulin for intravenous administration，IVIg）系以健康人血漿為原材料制備而成，主要成分為免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）。目前IVIg用于臨床的適應癥按照作用機理不同分為兩類(lèi)，一類(lèi)是替代療法，用于原發(fā)或繼發(fā)免疫球蛋白缺乏癥的治療；另一類(lèi)是免疫調節，用于自身免疫性疾病如原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia, ITP）等的治療。

       本指導原則是針對IVIg用于治療ITP的臨床試驗而制定。

       ITP是一種獲得性自身免疫性、出血性疾病。臨床表現以皮膚粘膜出血為主，嚴重者可有內臟出血，甚至顱內出血。依據病程，ITP可分類(lèi)為：新診斷的ITP（確診0～3個(gè)月的ITP患者）、持續性ITP（確診后3～12個(gè)月血小板持續減少的ITP患者）和慢性ITP（血小板持續減少超過(guò)12個(gè)月的ITP患者）。

       ITP主要發(fā)病機制是由于機體對自身抗原的免疫失耐受，導致免疫介導的血小板破壞增多和巨核細胞產(chǎn)生血小板不足。阻止血小板過(guò)度破壞和促進(jìn)血小板生成是不可或缺的ITP治療方法。ITP治療目的是維持患者血小板計數在安全水平，防止嚴重出血發(fā)生。目前，治療ITP的藥物和手段包括糖皮質(zhì)激素、靜注人免疫球蛋白（IVIg）、血小板生成素受體激動(dòng)劑、利妥昔單抗和脾切除術(shù)等。

       IVIg可通過(guò)減少血小板的過(guò)度破壞而提升ITP患者的血小板數量，其可能的機制在于IVIg具有免疫調節活性。目前沒(méi)有數據支持不同IVIg產(chǎn)品具有相同的免疫調節活性，因此IVIg上市前有必要開(kāi)展臨床試驗來(lái)證明其在ITP適應癥的有效性與安全性。

       本指導原則旨在為IVIg用于治療ITP患者申請上市許可、或已上市產(chǎn)品發(fā)生重大藥學(xué)變更需開(kāi)展臨床試驗時(shí)提供建議，主要對IVIg用于治療ITP的臨床試驗的關(guān)鍵內容進(jìn)行了闡述，可能無(wú)法涵蓋臨床試驗的所有內容，對于實(shí)際應用中的特定問(wèn)題，應視具體情況具體研究決定。本指導原則亦將隨科學(xué)技術(shù)發(fā)展和經(jīng)驗的積累而逐步完善。

       應用本指導原則時(shí)，還請同時(shí)參考《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》（Good Clinical Practice，GCP）和其他國內外已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導原則。

       二、上市前臨床試驗

       （一）試驗設計

       IVIg在上市前需在成年及青少年（≥12歲）ITP患者中開(kāi)展臨床試驗，可采用單臂、開(kāi)放標簽試驗設計。主要療效（雙側95%置信區間下限）不低于60%（主要療效指標定義見(jiàn)2.5.1）。

       樣本量除需基于統計學(xué)假設計算外，還需滿(mǎn)足可評價(jià)病例數不低于60例。

       （二）受試者人群

       應制定嚴謹的受試者入選和排除標準，充分考慮擬納入受試者的ITP病程、既往治療等情況。

       入選標準：建議納入12-65歲、持續性和慢性ITP患者，受試者基線(xiàn)血小板數＜30×109/L。入選的患者需要入組前至少3周未使用糖皮質(zhì)激素、或入組前至少3周使用維持劑量糖皮質(zhì)激素且首次給藥后4周內未計劃增加糖皮質(zhì)激素劑量。針對不同的激素種類(lèi)，可相應地考慮限定受試者在入組前的使用劑量和時(shí)間。

       排除標準：基于受試者安全考慮，應參考產(chǎn)品特點(diǎn)、上市同品種的安全性信息和特殊人群等設立排除標準（參見(jiàn)附錄）。

       （三）給藥方案

       應結合產(chǎn)品特點(diǎn)，考慮IVIg合理的給藥劑量和輸注方案。針對ITP適應癥，目前國內常見(jiàn)的IVIg給藥方案包括：0.4 g/kg/天，給藥5天；或1 g/kg/天，給藥1-2天。如果臨床試驗中考慮使用其它劑量和輸注方案，建議結合臨床實(shí)際進(jìn)行論證并提供相關(guān)支持性數據和資料。

       （四）合并用藥

       試驗過(guò)程中，應記錄在基線(xiàn)及臨床試驗過(guò)程中的所有合并用藥，并評估其對療效和安全性評價(jià)的影響。

       1.糖皮質(zhì)激素的使用

       對于入組前（至少3周）未使用糖皮質(zhì)激素的受試者，主要療效觀(guān)察期（首次給藥后7天內）仍不可使用糖皮質(zhì)激素，若需增加糖皮質(zhì)激素使用，應視為IVIg治療失敗 。

       對于入組前至少3周持續使用維持劑量糖皮質(zhì)激素、且在入組后4周內未計劃增加糖皮質(zhì)激素劑量的受試者，在主要療效觀(guān)察期內（首次輸注7天內）糖皮質(zhì)激素劑量可根據病情減少，如果受試者所需糖皮質(zhì)激素的劑量增加，則應視為治療失敗，若需要調整激素種類(lèi)，也應評估是否與治療無(wú)效有關(guān)。

       從受試者權益保護出發(fā)，療效觀(guān)察期內（首次輸注后4周內）可結合受試者具體病情考慮糖皮質(zhì)激素的具體使用，但須全面評估糖皮質(zhì)激素對療效評價(jià)的影響。

       2.其他合并用藥

       主要包括血小板生成素受體激動(dòng)劑、利妥昔單抗以及其他升血小板藥物等，應根據其代謝特征和是否影響療效評價(jià)具體規定禁用期。試驗期間禁止使用其他IVIg產(chǎn)品、輸血及其他血液制品。

       （五）有效性評價(jià)

       考慮到IVIg用于ITP患者的主要目的是通過(guò)減少血小板的過(guò)度破壞而提升血小板數量，因此，可從輸注IVIg后一定時(shí)間內血小板的提升數量、提升速度以及相應的受試者比例考察IVIg的療效。同時(shí)考慮到ITP是一種出血性疾病，因此須進(jìn)行止血療效評價(jià)。

       主要療效指標：

       建議以“提升血小板的有效率”作為主要療效指標，“提升血小板的有效率”定義為：首次輸注IVIg后7天內血小板計數≥30×109/L且提高到基線(xiàn)2倍以上的受試者比例。

       次要療效指標：

       可包括首次輸注IVIg后7天內血小板計數≥30×109/L且提高到基線(xiàn)2倍以上的到達時(shí)間和持續時(shí)間；首次輸注IVIg后血小板計數達到的峰值、達峰時(shí)間；止血療效評價(jià)等。

       次要療效指標還可包括完全反應（CR）、有效（R）、無(wú)效（NR）、復發(fā)的受試者數目和百分比，以及CR或R響應到達時(shí)間和響應持續時(shí)間。

       完全反應（CR）、有效（R）、無(wú)效（NR）、復發(fā)、響應到達時(shí)間和響應持續時(shí)間的定義如下：

       完全反應(CR)：治療后血小板計數≥100×109/L，且沒(méi)有出血，至少檢測2次血小板計數，其間至少間隔7 d。

       有效(R)：治療后血小板計數≥30×109/L并且至少比基礎血小板計數增加2倍且沒(méi)有出血，至少檢測2次血小板計數，其間至少間隔7 d。

       無(wú)效(NR)：治療后血小板計數<30×109／L或者血小板計數增加不到基礎值的2倍或者有出血，至少檢測2次，其間至少間隔1 d。

       復發(fā)：治療有效后，血小板計數降至30×109／L以下或者不到基礎值的2倍或者出現出血癥狀，至少檢測2次，其間至少間隔1 d。

       CR或R響應到達時(shí)間：從治療開(kāi)始到獲得CR或R的時(shí)間。

       CR或R響應持續時(shí)間：從獲得CR或R到CR或R消失的時(shí)間。

       建議血小板計數考察時(shí)間點(diǎn)為首次輸注IVIg第1-7、14、21、28天，首次輸注IVIg為第1天。止血療效評價(jià)的考察時(shí)間點(diǎn)為首次輸注IVIg第1-7天。除首次輸注外，整個(gè)試驗期間，若受試者發(fā)生出血，可根據受試者實(shí)際情況考慮再次使用試驗藥物并進(jìn)行止血療效評價(jià)。

       血小板計數相關(guān)參數均應使用平均值（含標準偏差）和中位數（含最小值和最大值）進(jìn)行統計。

       （六）安全性評價(jià)

       產(chǎn)品安全性應基于所有的安全性研究結果進(jìn)行評價(jià)。全面的基線(xiàn)數據和患者病史對于分析臨床試驗中發(fā)生的安全信號至關(guān)重要。應記錄并報告整個(gè)臨床試驗中所有受試者發(fā)生的不良事件（AE）和嚴重不良事件（SAE），無(wú)論這些事件是否與試驗藥物相關(guān)，并分析不良事件的嚴重性、與產(chǎn)品的因果關(guān)系、結果和預期等。應結合同品種已知安全信號進(jìn)行討論分析。

       為了客觀(guān)評價(jià)臨床試驗中所有不良事件/嚴重不良事件與試驗藥物的關(guān)系, 必要時(shí)可成立獨立的安全性監查委員會(huì )進(jìn)行評價(jià)。

       除了常規的安全性指標，還應結合血液制品和IVIg本身的特點(diǎn)考慮安全性觀(guān)察指標，包括關(guān)注輸液相關(guān)不良事件、血液傳播相關(guān)病毒、電解質(zhì)、凝血功能、直接抗球蛋白試驗（Direct Antiglobulin Test, DAT; direct Coombs’ test）等。

       安全性評估應監測輸注IVIg的短期耐受性（監測血壓、心率、體溫和其他不良事件）。在輸液過(guò)程中及輸液后72小時(shí)內開(kāi)始的所有AE均應作為輸液相關(guān)AE進(jìn)行歸類(lèi)和分析，應評估AE與輸液速度和劑量的相關(guān)性。

       關(guān)于病毒安全性，研究者應按照臨床試驗的標準規范監測受試者的病毒安全性，收集并提供臨床試驗中輸注IVIg患者的所有可用數據。申請人應證明已建立可以收集輸注IVIg的患者信息、并能夠對任何感染迅速進(jìn)行檢測和上報的系統。臨床試驗中發(fā)現相關(guān)病毒學(xué)標志物轉陽(yáng)時(shí)，需及時(shí)復查，并進(jìn)行病毒核酸檢測，必要時(shí)延長(cháng)隨訪(fǎng)時(shí)間。

       對其他傳染性病原體進(jìn)行安全監測的基本原則與病毒一致。

       臨床試驗生物樣本及備份樣本的儲存條件應根據生物樣本擬保存的時(shí)間及相應的穩定性試驗數據擬定，尤其對于備份樣本，若無(wú)相關(guān)穩定性試驗數據，則建議于-70℃保存，以備將來(lái)檢測的需要。

       安全性觀(guān)察時(shí)間為受試者首次輸注IVIg后至少3個(gè)月。

       臨床試驗中應關(guān)注的其他安全性問(wèn)題，包括過(guò)敏反應、血栓形成、腎功能損害、輸血相關(guān)急性肺損傷、無(wú)菌性腦膜炎綜合征、溶血反應等潛在風(fēng)險，研究者應注意觀(guān)察相應的實(shí)驗室指標、臨床癥狀和體征等，必要時(shí)可增加相應的實(shí)驗室檢查指標的檢測次數或方案規定外的檢測，以便盡早發(fā)現和及時(shí)處置。關(guān)于腎功能監測，尤其應關(guān)注有相關(guān)風(fēng)險的患者和接受高劑量IVIg的患者。具體內容建議參考國內外同品種相關(guān)安全性信息，如：國家藥品監督管理局發(fā)布的《關(guān)于修訂靜注人免疫球蛋白和凍干靜注人免疫球蛋白說(shuō)明書(shū)的公告》（2019年第1號）中所附的說(shuō)明書(shū)、EMA關(guān)于IVIg的核心產(chǎn)品特性總結（summary of product characteristics, SmPC）指導原則等（參見(jiàn)附錄）。

       三、上市后臨床試驗

       上市后須開(kāi)展兒童（＜12歲）ITP患者的臨床試驗。樣本量主要依據統計學(xué)假設估算，兩個(gè)年齡段（6-12歲、＜6歲）的病例數保持均衡。兒童受試者基線(xiàn)血小板數應＜20×109/L。

       其他試驗要求可參考上市前臨床試驗要求。

       安全性數據應包括一份關(guān)于兒童安全數據集的單獨評估，該評估應與成人及青少年數據集進(jìn)行比較，并在說(shuō)明書(shū)中列出相關(guān)差異。

       四、藥學(xué)變更時(shí)的臨床試驗

       藥學(xué)變更可能改變IVIg的結構和活性，進(jìn)而可能影響其臨床療效和安全性。藥學(xué)發(fā)生變更時(shí)，須證明藥學(xué)變更后產(chǎn)品在質(zhì)量、安全性和療效方面與變更前產(chǎn)品具有可比性。建議從質(zhì)量考察開(kāi)始，必要時(shí)可通過(guò)非臨床或臨床試驗進(jìn)一步驗證。藥學(xué)變更需開(kāi)展的研究可參考相關(guān)指導原則。遞交申請時(shí)需要說(shuō)明藥學(xué)變更對產(chǎn)品療效和安全性可能造成的潛在影響，并對臨床試驗計劃的合理性進(jìn)行闡述和論證。

       已上市產(chǎn)品發(fā)生重大藥學(xué)變更，如不能排除藥學(xué)變更對IVIg結構和活性的影響，可能影響產(chǎn)品療效和安全性，需開(kāi)展新的臨床試驗，臨床試驗要求與新藥上市前一致（參考上述第2部分的內容），上市后重點(diǎn)收集安全性信息。

       五、風(fēng)險管理計劃

       風(fēng)險管理計劃應結合產(chǎn)品特點(diǎn)，并基于風(fēng)險管理計劃的一般指導原則進(jìn)行制定。制定的風(fēng)險管理計劃應包括但不限于本部分論述的內容，可從以下幾點(diǎn)進(jìn)行考慮：在上市前臨床試驗中，應根據受試者人群特征、產(chǎn)品特點(diǎn)等內容設置合理的風(fēng)險管理計劃；上市后風(fēng)險管理計劃中，需要對未納入臨床試驗的人群制定風(fēng)險管理計劃和藥物警戒計劃，未納入臨床試驗的人群主要是基于前期臨床試驗相關(guān)的患者排除標準而得出，該部分人群可能成為IVIg的潛在使用人群，但限于臨床試驗設計且無(wú)法從臨床試驗中獲得其使用IVIg的信息；風(fēng)險管理計劃中應包含對重要的已識別風(fēng)險、重要的潛在風(fēng)險及非預期風(fēng)險的監控及處理措施。

       IVIg可能的安全風(fēng)險包括：輸液反應、超敏反應、血栓栓塞、急性腎衰竭、無(wú)菌性腦膜炎綜合征、溶血性貧血、輸血有關(guān)的急性肺損傷、干擾血清學(xué)檢測和病毒感染等（參見(jiàn)附錄）。

       參考文獻

       [1] EMA.Guideline on the clinical investigation of human normal immunoglobulin for intravenous administration (IVIg), EMA/CHMP/BPWP/94033/2007 rev. 3[EB/OL]. 28 June 2018.https://www.ema.europa.eu/en/clinical-investigation-human-normal-immunoglobulin-intravenous-administration-ivig.

       [2] EMA.Guideline on core SmPC for human normal immunoglobulin for intravenous administration (IVIg), EMA/CHMP/BPWP/94038/2007 Rev. 5[EB/OL]. 28 June 2018.https://www.ema.europa.eu/en/core-summary-product-characteristics-human-normal-immunoglobulin-intravenous-administration-ivig.

       [3]中華醫學(xué)會(huì )血液學(xué)分會(huì )止血與血栓學(xué)組.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專(zhuān)家共識(2016年版).中華血液學(xué)雜志，2016, 37（2）：89-93.

       [4]國家衛生健康委.兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療規范.全科醫學(xué)臨床與教育，2019,17（12）：1059-1062.

       [5]劉新光，候明.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥研究與診治國際共識報告更新（2019版）解讀.中華血液學(xué)雜志，2020, 41（2）：89-92.

       [6]國家藥品監督管理局.關(guān)于修訂靜注人免疫球蛋白和凍干靜注人免疫球蛋白說(shuō)明書(shū)的公告（2019年第1號）[EB/OL].2019-1-15.http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2115/334461.html.

       附錄

       IVIg在國內外已上市多年，其在臨床使用中已有較多的安全性信息。輸注IVIg的相關(guān)不良反應和特殊注意事項，可參考國內外同品種相關(guān)安全性信息。現作為附錄，供臨床試驗中的排除標準設定、安全性評價(jià)和風(fēng)險管理參考。

       （一）國家藥品監督管理局發(fā)布的《關(guān)于修訂靜注人免疫球蛋白和凍干靜注人免疫球蛋白說(shuō)明書(shū)的公告》（2019年第1號）中所附的說(shuō)明書(shū)

       【不良反應】：

       1.國外臨床試驗

       同類(lèi)的國外上市產(chǎn)品在超過(guò)5%的臨床試驗受試者中觀(guān)察到以下常見(jiàn)不良反應：頭痛、寒戰、發(fā)熱、疼痛、乏力、背痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、輸液部位反應、皮疹、瘙癢、蕁麻疹、高血壓、低血壓、心動(dòng)過(guò)速等。

       2.國內上市后監測

       本品及同類(lèi)的國內上市產(chǎn)品監測到如下不良反應/事件，由于這些不良反應/事件是在無(wú)法確定總數的人群中自發(fā)報告的，因此不能準確估算其發(fā)生率：

       （1）全身性損害：畏寒、高熱、胸痛、不適、蒼白、乏力、眶周水腫、水腫、全身酸痛等。

       （2）皮膚及其附件損害：斑丘疹、紅斑性皮疹、局限性皮膚反應、表皮松解、多發(fā)性紅斑、皮炎（如大皰性皮炎）、出汗增加等。

       （3）免疫功能紊亂和感染：過(guò)敏反應、過(guò)敏樣反應、輸液反應、過(guò)敏性休克等。

       （4）心血管系統損害：紫紺、心悸、高血壓、心律失常等。

       （5）神經(jīng)系統損害：頭暈、昏迷、意識喪失、震顫、肌肉不自主收縮、感覺(jué)減退等。

       （6）呼吸系統損害：呼吸困難、呼吸急促、呼吸暫停、喘息、喉頭水腫、呼吸功能不全、輸血相關(guān)急性肺損傷、低氧血癥等。

       （7）血管損害和出凝血障礙：潮紅、靜脈炎等。

       （8）**障礙：激越、**障礙、嗜睡等。

       （9）代謝和營(yíng)養障礙：高血糖。（注：藥品成份中含糖類(lèi)的，注明此項）

       （10）血液系統損害：白細胞減少、中性粒細胞減少、粒細胞缺乏等。

       3.國外上市后監測

       同類(lèi)的國外上市產(chǎn)品還監測到如下不良反應/事件，由于這些不良反應/事件是在無(wú)法確定總數的人群中自發(fā)報告的，因此不能準確估算其發(fā)生率：

       （1）皮膚及其附件損害：史蒂文斯-約翰遜綜合征等。

       （2）神經(jīng)系統損害：癲癇發(fā)作、無(wú)菌性腦膜炎等。

       （3）呼吸系統損害：急性呼吸窘迫綜合征、肺水腫、支氣管痙攣等。

       （4）血管損害和出凝血障礙：血栓形成等。

       （5）血液系統損害：血漿黏度增加、溶血反應等。

       （6）泌尿系統損害：腎功能損害等。

       【注意事項】：

       1.監測急性腎功能衰竭患者的腎功能，包括血尿素氮、血肌酐和尿量。對于腎功能不全或衰竭的患者，要以最小的速度輸注。易感患者使用本品可能引起腎功能異常。使用含蔗糖的本品患者，更易引起腎功能異常和急性腎功能衰竭。

       2.可能發(fā)生血栓性事件。監測有血栓形成事件已知危險因素的患者；對有高粘血癥風(fēng)險患者的血液粘度進(jìn)行基線(xiàn)評估。對于有血栓形成風(fēng)險的患者，要在最小劑量下緩慢輸注。

       3.可能發(fā)生無(wú)菌性腦膜炎綜合征，特別是在高劑量或快速輸注時(shí)。

       4.可能發(fā)生溶血性貧血。監測溶血和溶血性貧血患者的臨床體征和癥狀。

       （二）EMA關(guān)于IVIg的核心產(chǎn)品特性總結（SmPC）指導原則相關(guān)內容

       為避免發(fā)生潛在并發(fā)癥，需采取以下措施：1）嚴格按照臨床試驗方案或說(shuō)明書(shū)規定的輸注速度進(jìn)行IVIg輸注。以較慢的初始速度進(jìn)行靜脈輸注，如果患者耐受性良好，可逐步提升至最高速度。如果發(fā)生不良反應，則必須降低給藥速度或停止輸注，此后所需治療要根據不良反應的性質(zhì)和嚴重程度來(lái)決定；2）整個(gè)輸液期間，密切監測和觀(guān)察患者癥狀和體征。特別是首次輸注IVIg的患者、變更IVIg產(chǎn)品種類(lèi)的患者或距離上次輸注間隔時(shí)間較長(cháng)的患者，應在醫院內完成輸注并密切監測第一次輸注期間至輸注后的1小時(shí)內患者癥狀和體征。對于其他患者，應觀(guān)察到給藥后至少20分鐘。

       對于所有患者，靜脈輸注IVIg時(shí)均要求：IVIg輸注前要充分水化；監測尿液排出量；監測血清肌酐水平；避免同時(shí)使用髓袢利尿劑。

       患者輸注IVIg后可能發(fā)生如下的反應，對此須特別注意并采取預防措施。

       （1）輸液反應：某些不良反應（例如頭痛、面部潮紅、寒栗、肌痛、喘鳴、心動(dòng)過(guò)速、腰痛、惡心、低血壓）可能與輸液速度有關(guān)，且這些不良反應可能更常見(jiàn)于以下患者：1）首次輸注IVIg的患者，或在極少數情況下變更IVIg產(chǎn)品種類(lèi)的患者、或距離上次輸注間隔時(shí)間較長(cháng)的患者；2）患有未經(jīng)治療的感染或潛在的慢性炎癥患者。

       （2）過(guò)敏反應：過(guò)敏反應比較少見(jiàn)。下列患者可能出現過(guò)敏反應：有抗-IgA抗體且無(wú)法檢測到IgA的患者；對人正常免疫球蛋白以往治療已耐受的患者。萬(wàn)一出現休克，應立即實(shí)施標準休克治療。

       （3）血栓栓塞：有臨床資料表明，輸注IVIg和血栓栓塞事件有關(guān)，例如心肌梗死、腦血管意外（包括中風(fēng)）、肺栓塞及深靜脈血栓形成有關(guān)。深靜脈血栓形成可能與高危患者輸注高劑量免疫球蛋白導致血液粘度相對增加有關(guān)。對于肥胖患者及已存在血栓風(fēng)險因素（如高齡、高血壓、糖尿病伴有血管疾病或血栓病史、獲得性或遺傳性易栓癥、長(cháng)期制動(dòng)、患有使血液粘度升高的疾病等）的患者，開(kāi)處方及輸注IVIg時(shí)需要謹慎。對于存在血栓栓塞不良反應風(fēng)險的患者，在給予IVIG時(shí)應以最小的速率及適宜的劑量進(jìn)行輸注。

       （4）急性腎衰竭：接受IVIg治療的患者出現急性腎功能衰竭的病例已有報道。在大多數情況下，風(fēng)險因素是已確定的，如腎功能不全、糖尿病、低血容量、超重、年齡超過(guò)65歲等。輸注IVIg之前，應評估腎 臟功能。對于有急性腎功能衰竭風(fēng)險的患者，應以最小速度和適宜劑量輸注IVIg。如果腎功能受損，應考慮停用IVIg。

       文獻報道，腎功能障礙和急性腎功能衰竭與輸注含有蔗糖、葡萄糖或麥芽糖等輔料的IVIg有關(guān)，其中以蔗糖作為穩定劑的產(chǎn)品占了較大的比例。對于存在急性腎功能衰竭風(fēng)險的患者，尤其要關(guān)注這些輔料帶來(lái)的風(fēng)險。

       （5）無(wú)菌性腦膜炎綜合征：已有報道無(wú)菌性腦膜炎綜合征（aseptic meningitis syndrome，AMS）的發(fā)生與IVIg治療有關(guān)，特別是在高劑量（2 g/kg）或快速輸注時(shí)，通常在IVIG治療后的幾個(gè)小時(shí)至2天內開(kāi)始出現。停止IVIg治療后，AMS在幾天內得以緩解且無(wú)后遺癥。

       （6）溶血性貧血：IVIg產(chǎn)品含有血型抗體，可能導致直接抗球蛋白反應（Coombs’ 試驗）陽(yáng)性，少數情況下出現溶血。IVIg治療后可通過(guò)促進(jìn)紅細胞鰲合而發(fā)生溶血性貧血，因此應對輸注IVIg患者進(jìn)行臨床體征及溶血癥狀監測。

       （7）中性粒細胞減少癥/白細胞減少癥：有報道稱(chēng)，IVIg治療后可出現短暫的中性粒細胞數量減少和/或偶發(fā)的中性粒細胞減少癥，有時(shí)會(huì )很?chē)乐亍＿@種情況通常發(fā)生在輸注IVIg后的幾小時(shí)或幾天內，并在7至14天內自行消退。

       （8）輸血有關(guān)的急性肺損傷：在輸注IVIg的患者中，有輸血相關(guān)急性肺損傷（transfusion related acute lung injury，TRALI）的報道。TRALI的癥狀表現為嚴重缺氧、呼吸困難、氣促、紫紺、發(fā)熱和低血壓，這些癥狀一般發(fā)生在輸液6小時(shí)內（通常在1-2小時(shí)內）。因此，必須對輸注IVIg的患者進(jìn)行監測，如果發(fā)生肺部不良反應必須立即停止輸注。TRALI是一種潛在的威脅生命的狀況，需要立刻進(jìn)入ICU（intensive-care-unit）處理。

       （9）血清學(xué)檢測的干擾：輸注免疫球蛋白后，患者血液中各種被動(dòng)轉入的抗體短暫增多，導致血清學(xué)檢測呈假陽(yáng)性。抗紅細胞表面抗原（如A、B、D）抗體的被動(dòng)轉入可能會(huì )干擾一些紅細胞抗體的血清學(xué)試驗，比如直接抗球蛋白試驗（DAT，直接Coombs’試驗）。

       （10）可傳染性病原體：IVIg的原料來(lái)自健康人血漿，雖然對原料血漿進(jìn)行了相關(guān)病原體的篩查，并在生產(chǎn)工藝中加入了去除和滅活病原體的措施，但理論上仍存在傳播某些已知和未知病原體的潛在風(fēng)險。

       此外，給予免疫球蛋白可能削弱減毒活病毒**（如麻疹、風(fēng)疹、腮腺炎和水痘）的療效，這種影響可持續至少6周甚至長(cháng)達數月。給予IVIg后，須經(jīng)過(guò)3個(gè)月的間隔才能再進(jìn)行減毒活**接種。對于麻疹**接種者，IVIg對療效的影響可能持續長(cháng)達1年，因此接種麻疹**后應核查抗體狀態(tài)。接受大劑量（2 g/kg）IVIg的患者，建議間隔8-9個(gè)月后接種含麻疹成分的**。（參見(jiàn)“特殊健康狀態(tài)兒童預防接種專(zhuān)家共識之二十——靜脈注射免疫球蛋白使用者的預防接種”，中國實(shí)用兒科雜志，2019(34)5:336-337）