2018年之后，艾滋病治療領(lǐng)域批準多款雞尾酒療法方案，其中，需要特別提一下的有下面幾款：1. 2018年02月獲批上市的必妥維 (Biktarvy, 比克恩丙諾)，這是目前同類(lèi)最優(yōu)的TAF+整合酶抑制劑為基礎的雞尾酒方案，三聯(lián)復方單片制劑，上市第2年其銷(xiāo)售額已經(jīng)接近50億美元；2. 2019年04月08日，首個(gè)可用于初治HIV患者的2DR完整方案Dovato (dolutegravir+lamivudine) 獲批上市；3. 2020年03月20日，加拿大批準長(cháng)效二聯(lián)方Cabenuva (cabotegravir +利匹韋林)，明顯改善依從性；4. 2020年07月02日，FDA批準一款用于多藥耐藥患者的gp120抑制劑Rukobia (fostemsavir)。
艾滋病正在變?yōu)槁圆。L(cháng)期用藥越來(lái)越普遍，安全性、依從性和耐藥突變正在成為亟待解決的問(wèn)題。
一、必妥維將主導TAF+整合酶抑制劑雞尾酒方案
雖然這幾年吉利德在大刀闊斧地收購和引入新業(yè)務(wù)，但是抗病毒業(yè)務(wù)目前仍是吉利德非常倚重的一個(gè)分支，尤其是抗艾藥物，吉利德推出了多款極為經(jīng)典的雞尾酒方案，代表著(zhù)艾滋病雞尾酒療法的最新突破。
TAF為基本組方的整合酶抑制劑方案，單一片劑 (STR)，已經(jīng)成為全球艾滋病治療的主流方案，優(yōu)異的整合酶抑制劑方案能夠將HIV-1 RNA 拷貝數< 50 拷貝/mL患者比例提高至驚人的90%，很好控制病毒載量，減緩疾病進(jìn)程。此類(lèi)方案正在快速替代傳統的TDF為基本組方的雞尾酒方案。2018年上市以來(lái)，處方銷(xiāo)售迅速增長(cháng)，目前已成為處方量最大的一類(lèi)雞尾酒方案，2019年銷(xiāo)售額同比增長(cháng)3倍，2020年銷(xiāo)售額預計突破65億美元，接近巔峰。
二、依從性高、安全性佳的長(cháng)期用藥是關(guān)注點(diǎn)之一
正如上文，雞尾酒療法已經(jīng)深遠改變了艾滋病患者的生存質(zhì)量，長(cháng)期、規范用藥越來(lái)越普遍和重要，隨之而來(lái)，多藥耐藥、依從性、安全性問(wèn)題越來(lái)越成為患者長(cháng)期用藥中重要關(guān)注點(diǎn)，本部分關(guān)注長(cháng)期用藥的依從性和安全性。
ViiV Healthcare所開(kāi)發(fā)的2DR (two drugs regimens) 方案無(wú)疑成為一個(gè)值得關(guān)注方向，截至目前，Juluca, Dovato, Cabenuva為代表的2DR方案已經(jīng)開(kāi)始用于臨床實(shí)踐。
2DR方案值得關(guān)注的里程碑事件：
1.2020年03月20日，加拿大批準長(cháng)效二聯(lián)方Cabenuva (cabotegravir +利匹韋林)，明顯改善依從性；
2.2019年04月29日，ViiV Healthcare遞交長(cháng)效二聯(lián)方“cabotegravir +利匹韋林”上市申請，但是因CMC，FDA發(fā)出CRL；
3.2019年04月，07月，ViiV Healthcare開(kāi)發(fā)全球首款用于初治艾滋病患者的2DR方案Dovato (dolutegravir+lamivudine) 先后在美國、歐盟獲批上市；
4.2017年11月，ViiV Healthcare開(kāi)發(fā)的全球首款2DR方案Juluca (dolutegravir/rilpivirine) 美國獲批上市，全球首批。
三、多藥耐藥是HIV長(cháng)期用藥的另一個(gè)關(guān)注點(diǎn)
除了改善安全性和提高依從性，長(cháng)期用藥過(guò)程中，多藥耐藥是另外一個(gè)重要的問(wèn)題，目前，圍繞HIV病毒本身以及HIV生活史，開(kāi)發(fā)了靶向reverse transcriptase, HIV-1 protease, gp41, CCR5, HIV-1 integrase, CD4, gp120等抗病毒 藥物，并形成了各類(lèi)雞尾酒療法方案。
長(cháng)期用藥不可避免會(huì )出現耐藥問(wèn)題，那么開(kāi)發(fā)新一代first-in-class的藥物具有重要的臨床意義，這里提兩個(gè)突破性療法，一個(gè)是最近獲批上市的gp120抑制劑Rukobia，一個(gè)是吉利德在開(kāi)發(fā)中的HIV capsid抑制劑lenacapavir。
Rukobia主要作用于病毒與細胞相互作用過(guò)程的，這是第2個(gè)獲批用于該過(guò)程的藥物，另一個(gè)是一個(gè)單克隆抗體。Rukobia臨床數據顯示，藥物聯(lián)合其他抗病毒療法能夠給多藥耐藥艾滋病患者帶來(lái)獲益，Rukobia聯(lián)合抗病毒療法 vs. 安慰劑聯(lián)合抗病毒療法，HIV RNA能夠顯著(zhù)降低，具體的， -0.79 vs. -0.17 logs，這具有重要臨床意義。
吉利德做為艾滋病領(lǐng)域的領(lǐng)導者，當然深知創(chuàng )新機制、更高安全性、更高依從性新一代艾滋病藥物開(kāi)發(fā)的重要性，下文將簡(jiǎn)單介紹HIV-1 Capsid抑制劑lenacapavir (GS-6207) 。
HIV group-specific antigen (gag) 經(jīng)蛋白酶剪切后，形成衣殼蛋白 (CA; p24)，進(jìn)而形成核衣殼，其在HIV生活史中發(fā)揮著(zhù)重要作用。
Lenacapavir通過(guò)作用于衣殼蛋白相互作用，能夠干擾核衣殼解聚、核轉運、病毒復制、核衣殼組裝，進(jìn)而干擾多個(gè)衣殼蛋白依賴(lài)的多個(gè)HIV生活史。
Lenacapavir通過(guò)干擾衣殼蛋白?蛋白之間相互作用，進(jìn)而抑制核衣殼依賴(lài)的多個(gè)過(guò)程，這是一個(gè)頗具挑戰性的過(guò)程。
Lenacapavir作用位點(diǎn)，Clinical targeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule
HIV-1 RNA reduction 最高為 2.2 log10 copies/mL，有效抗病毒活性能夠持續6個(gè)月！Lenacapavir是值得關(guān)注的一個(gè)first-in-class，Lenacapavir聯(lián)合其他抗病毒療法預計成為新的突破性長(cháng)效雞尾酒方案。
簡(jiǎn)單總結下，在HIV領(lǐng)域，吉利德、GSK是兩家巨頭；HIV雞尾酒方案中，Biktarvy為代表的整合酶抑制劑方案已成為主流；艾滋病長(cháng)期用藥已成為主流趨勢，安全性佳、依從性高的方案將會(huì )愈加受人關(guān)注，例如，ViiV Healthcare所開(kāi)發(fā)的2DR方案；為應對日益凸顯的耐藥問(wèn)題，創(chuàng )新機制的突破性療法仍有著(zhù)很大臨床需求，例如gp120抑制劑Rukobia，HIV capsid抑制劑lenacapavir，其中，后者值得繼續關(guān)注！
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