2019年11月，Alnylam公司的Givlaari獲批上市，成為全球第二款RNAi藥物，也是第一個(gè)治療成人急性肝卟啉癥（AHP）的藥物。在Givlaari批準時(shí)，一些觀(guān)察人士對該藥臨床試驗用藥時(shí)間短以及可疑的安全性問(wèn)題表達了關(guān)注。但在上市8個(gè)月后，Alnylam公布了長(cháng)期、開(kāi)放標簽擴展數據，有望消除藥物長(cháng)期使用安全性方面的疑慮。
根據6月30日公布的III期ENVISION研究的開(kāi)放標簽擴展數據，為期一年的治療期間，Givlaari在減少AHP患者的發(fā)作次數方面顯示出持續的療效，并有證據表明，隨著(zhù)時(shí)間推移，療效有所提高。12個(gè)月數據也強化了今年6月發(fā)表于《新英格蘭醫學(xué)雜志》（NEJM）上ENVISION研究6個(gè)月雙盲期數據，后者顯示Givlaari在減少患者發(fā)作方面顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑。
ENVISION是針對AHP開(kāi)展的有史以來(lái)最大規模介入研究，在全球18個(gè)國家36個(gè)研究中心入組了94例患者，旨在評估Givlaari與安慰劑治療AHP的療效和安全性。研究中，患者以1:1的比例隨機分配至Givlaari（每月一次皮下注射2.5mg/kg）或安慰劑。
6個(gè)月雙盲期數據顯示，Givlaari達到了主要終點(diǎn)：與安慰劑相比，Givlaari將復合卟啉發(fā)作（需要住院治療、緊急就診或在家靜脈給藥血紅素治療的卟啉發(fā)作）年化率（AAR）降低了74%、中位AAR為1.0次。研究期間，Givlaari顯示出可接受的安全性和耐受性。
在完成6個(gè)月雙盲期治療后，所有符合資格的患者（94例中有93例，99%）入組開(kāi)放標簽擴展期。在這部分研究中，最初對一些患者進(jìn)行了1.25mg/kg劑量的研究，以便在較低劑量水平下產(chǎn)生額外的數據；由于有證據表明，在更高劑量下可能提高療效，因此所有進(jìn)入開(kāi)放標簽擴展期的患者現在正過(guò)渡至2.5mg/kg劑量水平。
12個(gè)月結果顯示：在開(kāi)放標簽擴展期，繼續接受Givlaari治療的患者，AAR持續降低、中位AAR為0.0。接受Givlaari治療無(wú)發(fā)作的患者比例，雙盲期為50.0%，在開(kāi)放標簽擴展期前6個(gè)月提高至61.7%。此外，在開(kāi)放標簽擴展期，繼續接受Givlaari治療的患者，氨基乙酰丙酸和膽色素原持續降低、血紅素使用持續減少、患者報告的每日最嚴重疼痛水平降低、患者報告的生活質(zhì)量和功能能力持續改善。
從雙盲期接受安慰劑過(guò)渡至開(kāi)放標簽擴展期接受Givlaari治療的患者，AAR平均降低76%，這與雙盲期Givlaari治療的患者所經(jīng)歷的AAR降低水平相似。此外，由安慰劑過(guò)渡至Givlaari的患者，在開(kāi)放標簽擴展期血紅素使用減少、報告的每日最嚴重疼痛水平降低，這與在雙盲期觀(guān)察到的Givlaari治療患者的減少一致。
在開(kāi)放標簽擴展期的安全性與雙盲期一致，沒(méi)有新的安全性發(fā)現。截至2019年7月23日，合并雙盲期和開(kāi)放標簽擴展期（中位暴露時(shí)間為11.2個(gè)月），Givlaari相關(guān)的最常見(jiàn)不良事件（AE）包括注射部位反應、惡心和疲勞。嚴重不良事件包括2例患者在雙盲期發(fā)生慢性腎 臟疾病、2例患者在開(kāi)放標簽擴展期發(fā)生尿路感染。合并雙盲期和開(kāi)放標簽擴展期，肝腎AE分別為16例（17%）和10例（11%）。大多數不良事件的嚴重程度為輕度或中度，在開(kāi)放標簽擴展期沒(méi)有發(fā)生新的不良事件導致的停藥，也沒(méi)有發(fā)生死亡。
AHP是一種極為罕見(jiàn)的遺傳性疾病，病因是基因缺陷導致肝 臟缺乏產(chǎn)生血紅素所需的某些酶，從而導致卟啉在體內蓄積至中毒量。該病特征是無(wú)法解釋的腹痛、經(jīng)常致殘的發(fā)作和慢性癥狀，這些癥狀會(huì )極大地影響患者的日常功能。由于在發(fā)作過(guò)程中可能出現麻痹和呼吸停止，因此AHP可能危及生命。
Givlaari是一種靶向AHP疾病根源的藥物，通過(guò)RNAi作用降低氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1）的mRNA，從而減少與AHP攻擊和其他疾病表現相關(guān)的毒素。
來(lái)自ENVISION開(kāi)放標簽擴展期的數據非常令人鼓舞，顯示Givlaari治療持續降低AAR，在次要終點(diǎn)和探索性終點(diǎn)方面持續改善患者健康狀況、日常功能、生活質(zhì)量。
目前，Alnylam管線(xiàn)中有4個(gè)后期RNAi化合物（包括2個(gè)合作藥物）將在未來(lái)6-18個(gè)月內面臨美國FDA審查決定，這將大大擴展該公司的上市產(chǎn)品組合，由目前的2個(gè)增加至6個(gè)。其中，降膽固醇PCSK9靶向藥物inclisiran利用Alnylam專(zhuān)有的ESC-GalNAc共軛技術(shù)開(kāi)發(fā)，The Medicines Company（TMC）公司通過(guò)簽訂許可協(xié)議獲得了全球開(kāi)發(fā)權利。
2019年11月，諾華以94億美元收購TMC，將inclisiran收入囊中，該藥正在接受美國和歐盟的審查，有潛力成為第一個(gè)降膽固醇RNAi藥物。基于臨床項目中強大的降膽固醇療效和每年僅皮下注射2次的巨大優(yōu)勢，該藥有非常好的市場(chǎng)滲透機會(huì )。
參考來(lái)源：
1、Alnylam's RNAi therapy Givlaari shows lasting effect one year into treatment, new data show
2、Alnylam Reports New 12-Month Interim Data From the ENVISION Phase 3 Study of Givosiran in Acute Hepatic Porphyria
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