小細胞肺癌（SCLC）
小細胞肺癌是肺癌家族中惡性程度很高的一種亞型，約50％~70％的SCLC患者對初始化療有反應，但大多數的SCLC患者在初始治療后會(huì )出現復發(fā)及耐藥。截至目前，FDA批準的唯一可作為小細胞肺癌二線(xiàn)治療方案的藥物是拓撲替康，但是其中位總生存期（OS）僅為6至8個(gè)月。
Lurbinectedin
Lurbinectedin是PharmaMar公司自主研發(fā)的海鞘素衍生物。其是RNA聚合酶II的抑制劑，能夠與人體細胞DNA雙螺旋共價(jià)結合。2007年，經(jīng)EMA(European Medicines Agency)批準在歐洲首次上市的軟組織肉瘤的治療藥物曲貝替定(trabectedin)是海鞘素類(lèi)天然產(chǎn)物首個(gè)成功上市的藥物，作用機理與Lurbinectedin類(lèi)似。
2018年8月，FDA授予lurbinectedin孤兒藥資格，用于治療化療后進(jìn)展的小細胞肺癌患者。2020年2月，美國FDA接受了lurbinectedin的新藥申請。6月16日，FDA宣布lurbinectedin提前兩個(gè)月獲批上市，批準用于治療接受鉑類(lèi)藥物化療后出現疾病進(jìn)展的復發(fā)性SCLC成人患者，這也是自1996年以來(lái)首個(gè)獲FDA批準用于SCLC二線(xiàn)治療的新藥。
Lurbinectedin的批準基于一項臨床II期研究數據。[1]研究納入了105例先前接受過(guò)含鉑化療方案治療的SCLC患者，入組患者接受Lurbinectedin單藥治療，每3周靜脈滴注一次，滴注時(shí)間為1小時(shí)。研究結果顯示，總體客觀(guān)緩解率（ORR）達到35.2%；疾病控制率達到68.6%，其中65%的患者腫瘤縮小；中位持續緩解時(shí)間（mDOR）為5.3個(gè)月；中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為3.9個(gè)月；中位總生存期（mOS）為9.3個(gè)月。分組結果顯示，鉑類(lèi)敏感（CTFI≥90 d）患者比鉑難治（CTFI＜90 d）患者療效更好，鉑敏感患者mPFS為4.6個(gè)月，mOS為11.9個(gè)月；鉑難治患者mPFS為2.6個(gè)月，mOS為5.0個(gè)月。
Lurbinectedin合成解析
海鞘素為一組天然生成的海洋化合物及其類(lèi)似物。其最初通過(guò)分離海洋被囊類(lèi)動(dòng)物加勒比海鞘的提取物來(lái)制備，需要一噸海鞘才能獲得約1克的trabectedin。因此，尋求高效的半合成或全合成途徑是非常有意義且具有極高挑戰性的工作。
lurbinectedin全合成路線(xiàn)
上海有機化學(xué)研究所馬大為院士報道了一種lurbinectedin全合成途徑。[2]
該全合成路線(xiàn)以Cbz保護的(S)-酪氨酸為起始原料，根據已報道的路線(xiàn)制備羥基中間體2。 開(kāi)始的七步反應可以輕松放大至十克級制備，總產(chǎn)率約為50％。而后，中間體2經(jīng)Pictet-Spengler反應和(Boc)2O保護得到四氫異喹啉3，兩步總產(chǎn)率為82％。四氫異喹啉3經(jīng)氧化得到醌中間體4。
由醌中間體4經(jīng)C-H鍵活化得到苯并[1,3]二惡唑產(chǎn)物5的反應是該路線(xiàn)的關(guān)鍵步驟之一。研究者對該反應進(jìn)行了方法學(xué)探索。研究表明，在自然光以及乙 醚溶劑的條件下，該反應能夠以中等收率獲得所需的氧化環(huán)化5。經(jīng)進(jìn)一步優(yōu)化，在藍色LED燈光源以及THF溶劑中進(jìn)行反應，收率可以達到84%，并且反應可在不影響收率的情況下放大至十克規模。
接下來(lái)，通過(guò)芐溴保護化合物5得到中間體6，并對其進(jìn)行Swern氧化，得到醛中間體7。根據已報道的反應條件，醛中間體7與氨基醇2通過(guò)分子間Pictet-Spengler反應，得到了環(huán)化產(chǎn)物8，收率為67%。而后，經(jīng)還原胺化引入所需的甲基，并用烯丙基保護苯酚基團，以88%收率得到中間體9。中間體9經(jīng)Swern氧化、脫保護和分子內的Strecker反應，得到腈基產(chǎn)物10，總收率為86%。緊接著(zhù)，用三氯化硼去除中間體10的兩個(gè)芐基保護基團，得到羥基化合物11。在大規模制備(>10 g)中，研究者觀(guān)察到11出現了部分水解，因此添加了一些TMSCN以確保11的收率。
通過(guò)位置選擇性的角羥基化反應，用苯硒酸酐氧化苯酚11，得到二羥基二烯酮12，將其與(R)-N-Alloc-SFm-Cys縮合，得到酯中間體13。而后，按照Corey的一鍋法進(jìn)行大環(huán)化后，以51％的產(chǎn)率獲得內酯14。接下來(lái)，通過(guò)Pd(0)催化還原脫掉烯丙基和烯丙氧羰基保護基團，得到胺中間體15，并進(jìn)一步被氧化生成酮酯中間體16。最終，經(jīng)Pictet-Spengler反應和水解反應，得到目標產(chǎn)物lurbinectedin。
WO 2003014127
馬大為課題組報道的全合成路線(xiàn)中涉及到的酮酯中間體16是氰基番紅菌素B轉化生成海鞘素743過(guò)程中的中間體，專(zhuān)利WO 2003014127中報道了利用該中間體合成lurbinectedin的方法。
WO 2011147828
氰基哌異丙肼B (cyanosafracin B)為通過(guò)細菌熒光假單胞菌發(fā)酵而獲得的五環(huán)抗生素。專(zhuān)利WO 2011147828報道了以cyanosafracin B作為初始原料制備lurbinectedin的合成路線(xiàn)，路線(xiàn)共17步。
結語(yǔ)
除小細胞肺癌外，Lubrinectedin同樣在多種實(shí)體腫瘤臨床中表現出了活性，包括鉑類(lèi)耐藥的卵巢癌III期研究，針對BRCA1和BRCA2基因的轉移性乳腺癌 II期研究，以及軟組織肉瘤（尤文氏肉瘤）研究。
2019年12月，Jazz Pharmaceuticals公司與PharmaMar達成數額為10億美元的合作，獲得lurbinectedin的開(kāi)發(fā)和推廣權益。國內，2019年4月26日，綠葉制藥與Pharma Mar就Lurbinectedin達成授權研發(fā)合作協(xié)議，獲得中國開(kāi)發(fā)以及商業(yè)化Lurbinectedin包括小細胞肺癌在內的所有適應癥的獨家權利。
我們期待該藥早日在中國上市，為小細胞肺癌患者帶來(lái)更多的福音。
參考文獻
1. The Lancet Oncology 2020, 21, 645-654.
2. Angewandte Chemie International Edition 2019, 58, 3972-3975.
3. WO 2003014127
4. WO 2011147828
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