STING（干擾素基因刺激因子，stimulator of interferon genes）也稱作MITA、TMEM73、ERIS、NET23、MPYS等，是目前藥物研發(fā)的一個(gè)非常熱門的靶點(diǎn)。STING激動(dòng)劑作為癌癥、肥胖、病毒感染、肝損傷、糖脂代謝紊亂等諸多疾病的熱門新興治療藥物研究方向，備受業(yè)界關(guān)注；特別是在腫瘤的治療上，STING激動(dòng)劑作為免疫療法成為了十分活躍的研究領(lǐng)域。
圖一 STING相關(guān)作用通路
來源：參考來源1
圖一所示是STING相關(guān)作用通路，該圖顯示其可通過cGAS-STING通路促進(jìn)抗腫瘤作用。研究顯示，對(duì)抗腫瘤來說，STING主要參與免疫過程，尤其是在T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫過程中起樞紐作用。研究人員已經(jīng)在結(jié)腸癌、黑素瘤、缺乏端粒酶等多種癌癥相關(guān)疾病中檢測(cè)到cGAS-STING途徑可有效抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。近期的研究發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞依賴性腫瘤排斥反應(yīng)在很大程度上也依賴于非腫瘤細(xì)胞STING的激活。相關(guān)機(jī)制研究均給了靶向STING進(jìn)行抗腫瘤藥物開發(fā)巨大的前景。
圖二 部分STING激動(dòng)劑臨床研究
目前，STING激動(dòng)劑類抗腫瘤藥物開發(fā)取得了較大的進(jìn)展，多個(gè)藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床研究。包括ImmuneSensor Therapeutics公司旗下的IMSA-101，葛蘭素史克旗下的GSK3745417，百時(shí)美施貴寶公司旗下的BMS-986301，Spring Bank Pharmaceuticals公司旗下的SB-11285，默沙東公司旗下的MK-1454。在適應(yīng)癥方面，目前主要是針對(duì)實(shí)體瘤，但也已經(jīng)開始向非實(shí)體瘤開發(fā)，例如MK-1454就針對(duì)淋巴瘤在進(jìn)行開發(fā)。
圖三 環(huán)狀二核苷酸類STING激動(dòng)劑--ADU-S100
從分子結(jié)構(gòu)來看，目前在研的STING激動(dòng)劑主要可以分為五類：A.環(huán)狀二核苷酸類：環(huán)狀二核苷酸作為STING的結(jié)合配體，對(duì)STING的激活具有直接作用，ADU-S100是作為第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的環(huán)狀二核苷酸類STING激動(dòng)劑；B.氨基苯并咪唑類：該類分子率先由葛蘭素史克公司開發(fā)，其使用**標(biāo)記的cGAMP 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合靶標(biāo)STING的CTD區(qū)的高通量篩選，獲得了一系列氨基苯并咪唑類STING激動(dòng)劑；C.呫噸酮類和吖啶酮類；D.苯并噻吩類：默沙東率先發(fā)起了該類STING激動(dòng)劑的專利保護(hù)；E.苯并二茂類：該類分子最初也是由高通量篩選得到。為STING激動(dòng)劑開發(fā)提供了一個(gè)新的前景方向。
總的來說，目前國內(nèi)外介入STING激動(dòng)劑研究的越來越多，得益于此，STING激動(dòng)劑不斷涌現(xiàn)，在各大疾病治療領(lǐng)域取得了很大的進(jìn)展。特別是在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，吸引了包括默沙東、百時(shí)美施貴寶等諸多制藥巨頭的目光，多個(gè)藥物進(jìn)入了臨床研究。相信未來隨著研究的深入，進(jìn)展會(huì)越來越快，期待該類藥物早日上市，造福廣大患者。
參考文獻(xiàn)：
1.Research progress of cGAS-STING in tumor metastasis, Acta Pharmaceutica Sinica 2020, 55(3): 398-406；
2.STING 激動(dòng)劑研究進(jìn)展，中國藥物化學(xué)雜志，2020；
3.Tumor-derivedcGAMP triggers a STING-mediated interferon response in Non-tumor cells to activate the NK cell response. Immunity, 2018, 49(4): 754-763.
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