1985年注定是不平凡的一年，彼時(shí)的基因泰克團隊Axel Ullrich 等人首次發(fā)現HER2基因，隨之，HER2在腫瘤尤其是乳腺癌中的重要作用逐步明晰。1992年，基因泰克團隊發(fā)現并人源化了克隆4D5，這就是后來(lái)享譽(yù)全球的赫賽汀（曲妥珠單抗，trastuzumab）。

       1998年09月25日，Herceptin獲得美國FDA批準，赫賽汀的獲批上市革新了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的治療方案，這是首個(gè)獲批用于乳腺癌的靶向療法，揭開(kāi)了HER2靶向療法乳腺癌治療的序幕。

       1990年起，化療和內分泌療法開(kāi)始用于乳腺癌治療，隨后HER2靶向療法在不斷提高患者無(wú)進(jìn)展生存期。數據顯示，1990-2016近30年間，乳腺癌死亡率從30%/年降低至20%/年，這是一個(gè)巨大的里程碑。

       近日，CDK4/6i和腫瘤免疫療法公布3項早期乳腺癌治療的重磅進(jìn)展：禮來(lái)CDK4/6抑制劑Verzenio (abemaciclib) 在一線(xiàn)早期臨床試驗中成功，顯著(zhù)拓展了獲益人群；羅氏阿替利珠單抗公布一項備受關(guān)注的重磅進(jìn)展，其IMpassion031達到臨床終點(diǎn)，這是首個(gè)證實(shí)能夠給早期三陰乳腺癌患者帶來(lái)臨床獲益的腫瘤免疫療法。筆者在這里以重要里程碑藥物的獲批上市為主線(xiàn)，梳理了乳腺癌近30年的重磅進(jìn)展。

       首個(gè)HER2陽(yáng)性乳腺癌靶向療法

       HER2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域內，羅氏是無(wú)可撼動(dòng)的霸主，1998年09月25日，赫賽汀（曲妥珠單抗）獲批上市，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇用于晚期/轉移HER2陽(yáng)性乳腺癌一線(xiàn)治療。這是一個(gè)里程碑，是首個(gè)用于乳腺癌治療的抗體藥物，同時(shí)揭開(kāi)了HER2陽(yáng)性乳腺癌靶向治療的序幕。

       2006年11月16日，曲妥珠單抗收獲一個(gè)重磅適應癥，即聯(lián)合化療方案成為早期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者術(shù)后輔助療法。曲妥珠單抗聯(lián)合化療成為新的輔助治療標準方案。

       1998年至2012年間的15年，曲妥珠單抗成為晚期/轉移HER2陽(yáng)性乳腺癌一線(xiàn)治療的標準療法，愈加豐富的數據不斷證實(shí)其能夠給晚期/轉移乳腺癌患者帶來(lái)顯著(zhù)臨床獲益。晚期/轉移乳腺癌患者中，Herceptin + Chemo vs. Chemo，15月PFS 17% vs. 3%；2006年至2017年的12年間，曲妥珠單抗已經(jīng)成為早期HER2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療的基礎方案，數據顯示：在早期乳腺癌患者中，Herceptin vs. Chemo，4年DFS為85.3% vs. 67.1%。

       赫賽汀、帕捷特珠聯(lián)璧合

       赫賽汀獲批之后的15年，在HER2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域，羅氏鮮有競爭者，繼續深耕HER2靶點(diǎn)，推出了第2代單克隆抗體——帕捷特 (帕妥珠單抗)，兩代抗體結合不同的HER2表位，準確的講曲妥珠單抗靶向于HER2 ECD IV，而帕妥珠單抗為HER2 ECD II。

       帕捷特獲批上市以來(lái)，1、赫賽汀聯(lián)合帕捷特聯(lián)合化療成為廣為接受的晚期/轉移乳腺癌一線(xiàn)標準療法之一；2、帕捷特同樣能夠增益HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者臨床獲益，赫賽汀聯(lián)合帕捷特成為患者輔助治療的標準方案之一；3、赫賽汀聯(lián)合帕捷特聯(lián)合化療同樣開(kāi)拓了HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者術(shù)前新輔助治療，成為標準方案之一。

       在該領(lǐng)域內，羅氏在2013年又迎來(lái)了赫賽萊 (恩美曲妥珠單抗) 的獲批上市，這是全球首個(gè)獲批用于乳腺癌適應癥的抗體偶聯(lián)藥物，藥物目前覆蓋晚期/轉移乳腺癌二線(xiàn)治療，以及HER2陽(yáng)性早期乳腺癌新輔助治療后殘存侵襲性病灶的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助治療。本文不再詳述。

       HER2陽(yáng)性乳腺癌的突破性療法——Enhertu

       上文已經(jīng)提及，赫賽汀之后的30多年，無(wú)可望其項背的藥物出現。但是，Enhertu (trastuzumab deruxtecan) 的橫空出世令人驚嘆，發(fā)展勢如破竹，或將改變HER2陽(yáng)性乳腺癌治療格局。

       事實(shí)上，HER2靶向療法的主要針對的是HER2高表達患者，即IHC (3+)或FISH陽(yáng)，這一突破性療法將會(huì )給HER2低表達乳腺癌患者帶來(lái)新的治療選擇。HER2靶向療法的受益人群將會(huì )明顯拓展。事實(shí)上，65% HER2陰性患者中，60% HER2仍存在低表達，即HER2 IHC (2+/ 1+)，這類(lèi)患者，后續也可能迎來(lái)新的治療選擇。

       靜待見(jiàn)證Enhertu：

       1、能否打敗赫賽萊晉升二線(xiàn)，成為二線(xiàn)標準療法的推薦方案；

       2、能否成為首個(gè)拓展晚期/轉移乳腺癌一線(xiàn)療法的抗體偶聯(lián)藥物；

       3、能否成為新的早期HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療的新選擇；

       4、能否打開(kāi)HER2低表達乳腺癌這一新天地？

       赫賽汀開(kāi)啟靶向療法的30年間，乳腺癌患者的生存質(zhì)量獲明顯改善，然而無(wú)可置疑的是，在HER2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域內，仍有機遇，未來(lái)關(guān)注重點(diǎn)有：

       1、曲妥珠單抗的升級版，如margetuximab；

       2、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗升級版，ZW25；

       3、恩美曲妥珠單抗升級版trastuzumab deruxtecan/ ZW49；

       4、改善患者依從性，如皮下注射劑型的開(kāi)發(fā)。

       CDK4/6靶向化療揭開(kāi)HR+/HER2-乳腺癌靶向治療序幕

       乳腺癌患者中，HER2陽(yáng)性乳腺癌乳腺癌患者的生存獲益獲得明顯改善，無(wú)論早期患者還是晚期/轉移患者。但是，在整個(gè)乳腺癌患者中，約20% HER2陽(yáng)性，65% HR+/HER2-, 15% TNBC。CDK4/6靶向化療揭開(kāi)了HR+/HER2-乳腺癌患者靶向治療的序幕！

       2001年，美國科學(xué)家LelandH Hartwell及英國科學(xué)家R Timothy Hunt和Paul M. Nurse分享了這一年的諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎，以表彰他們20世紀70年代到80年代在細胞周期關(guān)鍵分子調節機制上的杰出工作。

       HR+/HER2-晚期/轉移乳腺癌患者：CDK4/6靶向化療已成為標準治療方案

       20世紀70年代到80年代以來(lái)，CDK4/6系統成為一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，并逐步走到科學(xué)家的視野內。隨后，在本世紀初palbociclib在Parke-Davis公司的實(shí)驗室內合成完成。經(jīng)過(guò)15年曲折開(kāi)發(fā)，2015年02月03日，palbociclib成為首款獲批用于HR+/HER2-晚期/轉移乳腺癌治療藥物。

       2017年03月31日，palbociclib聯(lián)合內分泌療法獲批用于晚期/轉移HR+/HER2-乳腺癌患者一線(xiàn)治療，這是一個(gè)重大突破。

       相較于HER2+乳腺癌患者，HR+/HER2-乳腺癌患者的靶向化療開(kāi)始于2015年，palbociclib + 內分泌療法 vs. 內分泌療法能過(guò)明顯延長(cháng)患者無(wú)進(jìn)展生存，疾病進(jìn)展風(fēng)險降低42.4%。

       HR+/HER2-早期高風(fēng)險乳腺癌患者：CDK4/6靶向化療的激烈角逐場(chǎng)

       統計數據顯示，約65%乳腺癌患者為HR+/HER2-，全球7個(gè)主要醫藥市場(chǎng)中(歐盟5國、美國、日本) HR+/HER2-乳腺癌患者約640k，其中約30% HR+/HER2-早期乳腺癌患者具有高疾病復發(fā)風(fēng)險。毫無(wú)疑問(wèn)，這是CDK4/6靶向化療激烈角逐場(chǎng)，誰(shuí)能在此人群中率先證實(shí)臨床獲益，誰(shuí)將決勝未來(lái)！

       2020年06月16日，禮來(lái)公布Verzenio (abemaciclib) 重磅3期臨床進(jìn)展，monarchE期中分析顯示，abemaciclib聯(lián)合內分泌療法vs.內分泌療法能夠顯著(zhù)延長(cháng)HR+/HER2-早期高風(fēng)險乳腺癌患者無(wú)侵襲性疾病進(jìn)展生存期，顯著(zhù)降低進(jìn)展風(fēng)險。monarchE的成功是一個(gè)里程碑式的突破，這是CDK4/6靶向化療首次證實(shí)能夠給早期HR+/HER2-乳腺癌高風(fēng)險患者帶來(lái)臨床獲益，做為第3款獲批上市的CDK4/6靶向療法，Verzenio必將后來(lái)者居上。

       monarchE招募了5000多例患者，并預計將在2027年結束，期待該臨床試驗更為詳細的臨床數據披露。禮來(lái)同時(shí)宣布其將在2020年底前，遞交該適應癥的上市申請，藥物的未來(lái)增長(cháng)注入一劑強心劑。

       腫瘤免疫療法正快速改善三陰乳腺癌生存質(zhì)量

       三陰乳腺癌占乳腺癌約15%，兇險，無(wú)有效的靶向化療方案，是三陰乳腺癌治療的窘境，有著(zhù)巨大的未滿(mǎn)足的臨床需求。

       2019年08月29日，阿替利珠單抗聯(lián)合化療在歐盟獲批用于PD-L1陽(yáng)性晚期/轉移三陰乳腺癌患者一線(xiàn)治療，數據顯示晚期/轉移三陰乳腺癌患者中40%-60% PD-L1表達陽(yáng)性，該方案給此類(lèi)患者帶來(lái)了顯著(zhù)臨床獲益。

       羅氏阿替利珠單抗在三陰乳腺癌上的地位明顯強于其他腫瘤免疫療法，IMpassion031的率先成功更是大大拓展了阿替利珠單抗的潛在獲益人群。

       2020年06月18日，羅氏阿替利珠單抗公布一項備受關(guān)注的重磅進(jìn)展，其IMpassion031達到臨床重點(diǎn)，這是首個(gè)證實(shí)能夠給早期三陰乳腺癌患者帶來(lái)臨床獲益的腫瘤免疫療法。

       三陰乳腺癌的治療方案突破極大的依賴(lài)于靶點(diǎn)的創(chuàng )新發(fā)現，以及新型作用機制藥物的開(kāi)發(fā)。一般的靶點(diǎn)基礎突破更為關(guān)鍵。2020年04月獲批上市的sacituzumab govitecan便是一個(gè)典型代表。

       乳腺癌，這一女性中高發(fā)的癌癥，除了細胞毒 藥物和內分泌療法外，各類(lèi)靶向療法和免疫療法正在快速改善患者生存。

       展望未來(lái)，除了繼續深耕概念已充分驗證的乳腺癌藥物靶點(diǎn)外，新靶點(diǎn)發(fā)現和作用機制的理論進(jìn)步仍是未來(lái)發(fā)展的決定因素，這決定著(zhù)能否繼續挖掘出臨床獲益人群。堅信隨著(zhù)理論的不斷突破，諸如PARP、TROP-2等靶點(diǎn)繼續涌現，能夠預見(jiàn)，未來(lái)幾十年，乳腺癌死亡率一定會(huì )進(jìn)一步降低。