6月15日，海特生物發(fā)布公告稱(chēng)其參股公司沙東生物自主研發(fā)的重組變構人腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導配體（CPT）用于治療復發(fā)或難治的多發(fā)性骨髓瘤患者的III期臨床成功。
一、受試者及研究治療情況
這項多中心、隨機、雙盲、對照的III期臨床試驗（CPT-MM301項目）共入組417例曾接受過(guò)至少2個(gè)治療多發(fā)性骨髓瘤方案后復發(fā)或難治的多發(fā)性骨髓瘤患者， 按2:1的比例隨機分配至試驗組(n=278)和對照組(n=139)， 分別接受CPT聯(lián)合沙利度胺和地塞米松方案（TD方案）和安慰劑聯(lián)合TD方案的治療。CPT和安慰劑按每天靜脈滴注1次（10mg/kg），每療程連續5天給藥，每4周為1療程，直到疾病進(jìn)展、不可耐受或完成18療程的治療。兩組沙利度胺和 地塞米松用法用量相同，沙利度胺口服每天1次（150mg/天），地塞米松每療程第1～4天口服（40mg/天）。兩組受試者的基線(xiàn)疾病狀況和既往治療史無(wú)明顯偏 倚，人口學(xué)特征均衡；既往治療方案數中位數為3個(gè)，約半數的受試者曾經(jīng)接受 的治療方案數≥4個(gè)，受試者在參加本研究前全部接受過(guò)糖皮質(zhì)激素治療、超過(guò) 70%接受過(guò)蛋白酶體抑制劑（如硼替佐米、卡非佐米）治療、近85%接受過(guò)免疫調節劑（如沙利度胺、來(lái)那度胺）治療、近75%接受過(guò)TD或來(lái)那度胺聯(lián)合地 塞米松（RD）標準方案治療。總之，本試驗入組受試者既往經(jīng)過(guò)了多次治療、 相對更晚期、更難治。
二、有效性數據
該有效性分析均基于全分析集（415 例）或符合方案集（404 例）， 如無(wú)特別說(shuō)明，均指全分析集。本研究臨床療效數據由獨立評價(jià)委員會(huì )（IAC） 按照國際骨髓瘤工作組（IMWG）標準進(jìn)行盲態(tài)獨立評價(jià)，除總體存活時(shí)間 （OS）之外，本公告的有效性數據均是基于IAC的獨立評價(jià)結果。
研究結果顯示：主要療效終點(diǎn)指標無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），及關(guān)鍵次要終點(diǎn)指標 OS、總體反應率（ORR）、疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP），試驗組均表現出顯著(zhù)獲益。絕大多數亞組分析也顯示了與全分析數據集一致的獲益。其它終點(diǎn)如緩解維持時(shí)間（DOR）、患者生活質(zhì)量也有改善。符合方案集結果與全分 析集結果一致。主要有效性數據結果如下：
PFS：試驗組PFS中位數比對照組顯著(zhù)延長(cháng)約77%，疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低了約38%，具有顯著(zhù)的統計學(xué)意義（5.5 個(gè)月 vs. 3.1 個(gè)月，風(fēng)險比（HR） =0.619，P<0.0001），符合方案集結果與此一致。亞組分析顯示，絕大多數亞 組都表現了試驗組PFS的顯著(zhù)獲益，如既往未經(jīng)過(guò)免疫調節劑治療的亞組延 長(cháng)4.8個(gè)月，約1.3倍（8.5 個(gè)月 vs. 3.7 個(gè)月，HR=0.338；P=0.0081）；骨髓瘤ISS分期Ⅰ期亞組延長(cháng)4.4個(gè)月，約1.5倍（7.4個(gè)月 vs. 3.0個(gè)月，HR=0.486；P=0.0006）；難治性亞組延長(cháng)約73%（6.4個(gè)月 vs. 3.7個(gè)月，HR=0.585；P=0.0132）；蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑雙藥難治性亞組延長(cháng)約一倍（3.7個(gè)月 vs. 1.8個(gè)月，HR=0.358；P=0.0051）等。
OS：試驗組中位OS比對照組顯著(zhù)延長(cháng)約5個(gè)月，存活時(shí)間約延長(cháng)30%， 且有顯著(zhù)的統計學(xué)意義（符合方案集：22.1 個(gè)月 vs. 17.0 個(gè)月，HR=0.712， P=0.0131）；全分析集：21.8個(gè)月vs.17.0個(gè)月，HR=0.723，P=0.0166）。亞 組分析顯示，絕大多數亞組都表現了試驗組OS的顯著(zhù)獲益，即使在難治性亞 組中位OS也延長(cháng)超過(guò)了11個(gè)月，存活時(shí)間約延長(cháng) 75%（26.3 個(gè)月 vs. 15.0 個(gè) 月，HR=0.627，P=0.0443）；既往治療方案線(xiàn)數>3 的亞組延長(cháng)約10個(gè)月，存 活時(shí)間約延長(cháng)一倍以上（20.2 個(gè)月 vs. 9.9 個(gè)月，HR=0.610，P=0.0465）。此 外，在最佳療效為 PR 或更好療效的人群中，兩組也均得到最大的OS獲益， 試驗組獲益更加明顯（42.9 個(gè)月 vs. 31.6 個(gè)月，HR=0.406，P=0.03）。
ORR：試驗組的 ORR（指獲得 PR 或更好緩解的百分率）明顯優(yōu)于對照 組（30.4% vs. 13.7%，P=0.0002），符合方案集結果與此一致。亞組分析也顯 示，絕大多數亞組都表現了試驗組ORR的明顯獲益，如既往未經(jīng)過(guò)蛋白酶體 抑制劑治療的亞組（41.4% vs. 15.8%，P=0.0092）、難治性亞組（36.5% vs. 12.5%，P=0.003）、蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑雙藥難治性亞組（26.8% vs. 0，P=0.0484）等。此外，試驗組的臨床獲益率（指獲得MR或更好緩解的百分率）也明顯優(yōu)于對照組（45.3% vs. 29.5%，P=0.0021）。
其它次要終點(diǎn)指標如緩解維持時(shí)間（DOR）也表現出與上述指標相一致 的改善。兩組緩解出現時(shí)間（TTR）相同，中位數均為1.87個(gè)月，表明兩組均有較快的緩解出現時(shí)間。患者生活質(zhì)量自評（基于EORTC QLQ-C30、 EORTC QLQ-MY20調查問(wèn)卷）的總體健康狀況、各功能領(lǐng)域和癥狀評分總體上試驗組好于對照組。
三、安全性數據
安全性分析基于安全性數據集。CPT治療骨髓瘤的耐受性良好，治療中出現的不良事件（TEAE）和嚴重不良事件（SAE）的總體發(fā)生率，及導致終止治療、停用試驗藥物、調整藥物劑量、轉歸為死亡的TEAE的發(fā)生率，兩組間均無(wú)統計學(xué)差異。重度 TEAE（CTCAE 3 級或 4 級）、重要不良事件（除SAE外，發(fā)生的任何導致采用針對性醫療措施如停藥、劑量調整和對癥治療 的不良事件）發(fā)生率及與 CPT/安慰劑相關(guān)的TEAE試驗組略高于對照組（差 異有統計學(xué)意義）。試驗組中發(fā)生率≥10%且絕對值比對照組高≥5%的TEAE （無(wú)論是否與治療有關(guān)）發(fā)生率從高到低依次為：丙氨酸氨基轉移酶升高、天 門(mén)冬氨酸氨基轉移酶升高、低鈣血癥、血乳酸脫氫酶升高、貧血、乏力、上呼 吸道感染、高尿酸血癥、單核細胞計數升高、發(fā)熱、高甘油三酯血癥、尿白細 胞陽(yáng)性、γ-谷氨酰轉移酶升高、血膽紅素升高、食欲下降。比較明確的發(fā)生 率較高的CPT 主要的不良反應為肝功能異常，其次為發(fā)熱、乏力，發(fā)生率較 低的是腫瘤溶解綜合征和過(guò)敏反應。其它在試驗組發(fā)生率較高或程度較重的不 良事件尚未明確與 CPT 有關(guān)。值得關(guān)注的是，在現有治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物中所見(jiàn)的嚴重的血液學(xué)**、神經(jīng)**、腎 臟**、心臟**、繼發(fā)腫瘤等， 尚未在CPT治療中發(fā)現明確的相關(guān)證據。
CPT是全球首個(gè)完成III期臨床試驗的針對TRAIL的死亡受體4和死亡受體5靶點(diǎn)的促凋亡激動(dòng)劑，同靶點(diǎn)藥物目前國內外均無(wú)上市。海特生物表示，后續將繼續進(jìn)行CPT-MM301項目的臨床數據分析總結、新藥注冊資料撰寫(xiě)、三批注冊藥品的生產(chǎn)等工作，北京沙東將依據我國藥品注冊相關(guān)法律法規要求準備申報資料。
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