自從新冠病毒引起新型冠狀病毒肺炎COVID-19爆發(fā)以來(lái)，該疾病在全球范圍內迅速蔓延。考慮到COVID-19大流行的潛在威脅，全球的科學(xué)家一直在努力了解這種新病毒以及病理生理學(xué)，以發(fā)現可能的治療方案，并發(fā)現有效的治療藥物和**。為了支持目前的研究和發(fā)展，美國化學(xué)會(huì )（AmericanChemistrySociety,ACS）于2020年3月12日于《ACSCentralScience》發(fā)布了一份特別報告[1]，深度盤(pán)點(diǎn)了已發(fā)表的關(guān)于該病毒潛在治療藥物和**的科學(xué)信息，并分析了針對病毒基因表達的**、治療性抗體、核酸療法和細胞因子等四種療法的專(zhuān)利。本報告提供的信息為正在開(kāi)發(fā)的治療方法和**提供了堅實(shí)的知識基礎。
　 冠狀病毒是一種相對較大的病毒，它含有一條單鏈陽(yáng)性RNA基因組，被包裹在一個(gè)膜包膜內。這種病毒的膜上布滿(mǎn)了糖蛋白尖刺，使得冠狀病毒

一、冠狀病毒關(guān)鍵蛋白及其在病毒感染中的功能

       識別靶點(diǎn)對于識別具有高靶點(diǎn)特異性的藥物和/或發(fā)現可用于治療新冠病毒感染的現有藥物具有重要意義。表1列出了可能的靶點(diǎn)、它們在病毒感染中的作用，以及據報道作用于類(lèi)似病毒中相應靶標的代表性現有藥物或候選藥物，以便評估它們對新冠病毒感染的影響。

表1 治療COVID-19的侯選靶點(diǎn)和部分潛在藥物

  　  3CLpro和PLpro是兩種病毒蛋白酶，負責將病毒肽裂解成功能單位，在病毒復制和包裝過(guò)程中發(fā)揮重要作用。靶向這些蛋白酶的藥物有地瑞那韋（darunavir）。
　　RdRp是負責病毒RNA合成的RNA聚合酶，可能被現有的抗病毒 藥物或候選藥物（如瑞德西韋）阻斷。
　　病毒S蛋白與其受體ACE2在宿主細胞上的相互作用，以及隨后進(jìn)入細胞的病毒內吞作用，也可能是一個(gè)可行的藥物靶點(diǎn)。例如，廣譜抗病毒 藥物阿比多爾，作為宿主細胞融合抑制劑防止流感病毒進(jìn)入宿主細胞，目前已進(jìn)入治療新冠病毒的臨床試驗階段。
　　宿主細胞產(chǎn)生的蛋白酶TMPRSS2在S蛋白的蛋白水解過(guò)程中起著(zhù)重要作用，它能夠促進(jìn)S蛋白與ACE2受體結合。已經(jīng)證明，臨床批準的藥物TMPRSS2抑制劑甲磺酸卡莫司他能夠阻止新冠病毒進(jìn)入人體細胞，這表明它有可能成為COVID-19的藥物。
　　另外，ACE2還在調節血壓以及體內液體和電解質(zhì)平衡過(guò)程中發(fā)揮重要作用。ACE2催化血管緊張素II降解為血管緊張素，二者之間的平衡至關(guān)重要，因為血管緊張素II與血管緊張素AT1受體結合導致血管收縮，而血管緊張素則通過(guò)AT2介導血管舒張。因此，一些針對這些蛋白的藥物或化合物（如L-163491：AT1受體的部分拮抗劑和AT2受體的部分激動(dòng)劑）是否可以減輕新冠病毒引起的肺損傷還有待確定。
　　二、與關(guān)鍵蛋白靶點(diǎn)相關(guān)的專(zhuān)利和潛在候選藥物
　　CAS數據庫收錄了與冠狀病毒關(guān)鍵蛋白相關(guān)的專(zhuān)利。表2列出了這些專(zhuān)利中使用CAS注冊號（CAS RN）報告的蛋白靶標和相關(guān)治療化合物的專(zhuān)利數量。其中，3CLpro和RdRp靶點(diǎn)受到了更多研發(fā)人員的關(guān)注，并發(fā)現了更多具有治療潛力的化合物。

三、對COVID-19有潛在治療效果的現有藥物

       由于新冠病毒是一種新發(fā)現的病原體，目前還沒(méi)有確定或可用的特定藥物。因此，經(jīng)濟有效的治療策略是重新利用現有藥物。基于病毒的基因組序列信息和蛋白質(zhì)結構建模，科學(xué)界已經(jīng)能夠迅速找出對COVID-19有潛在治療效果的現有藥物。表3總結了這些藥物及其可能的作用機制。

四、冠狀病毒相關(guān)疾病的生物制劑

       新冠病毒正在世界各地造成嚴重和持續的流行病學(xué)問(wèn)題。生物制劑能夠拓寬COVID-19的治療方案，并且利用已有知識和應對SARS和MERS的科研經(jīng)驗，為開(kāi)發(fā)新冠病毒特異性治療藥物提供了一種策略。通過(guò)分析CAS數據庫中生物制品相關(guān)的專(zhuān)利，科研人員篩選到了超過(guò)500項使用生物制劑來(lái)治療和預防SARS和MERS的專(zhuān)利。其中，**開(kāi)發(fā)是最大的一類(lèi)（363項），其次是治療性抗體（99項）、干擾RNA（35項）和細胞因子（22項）。

**

  　 目前，必須開(kāi)發(fā)安全有效的**以控制COVID-19大流行，消除其傳播，并最終預防其未來(lái)的復發(fā)。由于新冠病毒與另外兩種致命性冠狀病毒SARS和MERS具有顯著(zhù)的序列同源性，在這些涉及與SARS和MERS病毒相關(guān)**的專(zhuān)利可能有助于設計抗新冠病毒**。
　　抗病毒**通常分為以下幾種類(lèi)型：非活性或減毒活**、類(lèi)病毒顆粒（VLP）、病毒載體、蛋白基、基于DNA和mRNA的**。在CAS數據庫中，有363項專(zhuān)利與預防病毒疾病（包括SARS和MERS）的**開(kāi)發(fā)相關(guān)。其中，175項專(zhuān)利公開(kāi)了可能與SARS和MERS有關(guān)的非冠狀病毒**，而188項專(zhuān)利與具有明顯免疫應答的SARS和MERS**直接相關(guān)。15項專(zhuān)利公開(kāi)了滅活減毒**信息，28項專(zhuān)利描述了DNA**，21項專(zhuān)利公開(kāi)了病毒載體**信息，13項專(zhuān)利公開(kāi)了VLP**信息，3項專(zhuān)利集中在mRNA**上（見(jiàn)圖2）。

　　據報道，相比減毒活**、全長(cháng)S蛋白**和基于DNA的S蛋白**，病毒S蛋白亞單位**會(huì )產(chǎn)生更高的中和抗體效價(jià)和更完整的保護。這些專(zhuān)利中，大約一半的專(zhuān)利集中在蛋白質(zhì)**上，包括蛋白質(zhì)亞單位**和專(zhuān)門(mén)針對病毒S蛋白S1亞單位的受體結合域（RBD）的**。總的來(lái)說(shuō)，S蛋白/基因是SARS/MERS**開(kāi)發(fā)的首選靶點(diǎn)，同樣的策略在開(kāi)發(fā)新冠病毒**方面也可能有用。
　　抗體
　　99項治療性抗體專(zhuān)利中包含了對SARS和MERS有治療和/或診斷潛力的抗體信息。其中，23項專(zhuān)利申請了SARS特異性抗體的制備，17項專(zhuān)利為MERS特異性抗體，21項為具有診斷應用的抗體專(zhuān)利。與SARS病毒類(lèi)似，新冠病毒S蛋白中的受體結合域（RBD）與人類(lèi)ACE2受體結合，從而進(jìn)入宿主細胞。在病毒感染中，SARS病毒中的S蛋白，而不是其他M、E和N結構蛋白引起免疫應答。對SARS治療性抗體相關(guān)專(zhuān)利中的靶點(diǎn)進(jìn)行分析，分析結果顯示超過(guò)90%的抗體直接針對S蛋白，包括其RBD。這些數據表明，S蛋白可能是新冠病毒抗體的潛在靶點(diǎn)。
　　另外38項專(zhuān)利是對SARS和MERS治療有用的其他類(lèi)型抗病毒抗體的專(zhuān)利，其中包括靶向IL-6/IL-6R、TLR3、CD16、ITAM、DC-SIGN、ICAM-3和IP-10/CXCL10蛋白的抗體。據報道，細胞因子風(fēng)暴與新冠病毒感染患者的疾病嚴重程度相關(guān)。收入ICU的患者促炎細胞因子和趨化因子的濃度更高（尤其是G-CSF、 IP-10/CXCL10、MCP1和TNFα），以及來(lái)自Th2細胞的細胞因子（如IL-4和IL-10）升高。
　　細胞因子
　　細胞因子是一種低分子量的蛋白質(zhì)，在免疫系統對病原體入侵的反應中起化學(xué)信號的作用。對入侵的病原體（如病毒）作出反應而產(chǎn)生的各種細胞因子有助于宿主機體消滅病原體的能力。特定類(lèi)型的細胞因子，包括趨化因子、干擾素（IFNs）、白細胞介素和淋巴因子，在過(guò)去40年的文獻中都有報道和描述。截至2020年初，CAS數據庫收錄了76724份文獻中與細胞因子相關(guān)的特定類(lèi)型的700多個(gè)詞條，其中包括11837項專(zhuān)利。
　　在病毒感染過(guò)程中，機體產(chǎn)生的最顯著(zhù)的細胞因子是干擾素，它會(huì )干擾病毒的復制。干擾素被分類(lèi)為I型（包括IFN-α、IFN-β、IFN-δ、IFN-ε、IFN-κ、IFN-ν、IFN-τ和IFN-ω），II型（IFN-γ）和III型（IFN-λ）。由于干擾素和干擾素融合蛋白具有干擾病毒復制的能力，它們在過(guò)去20年中一直被用作治療病毒感染的藥物。研究人員發(fā)現，有不少的專(zhuān)利使用干擾素來(lái)治療SARS感染。
　　RNA治療
　　RNA干擾（RNA interference, RNAi）是小的互補RNA雙鏈以特定的mRNA分子為靶點(diǎn)，對其進(jìn)行中和，從而抑制基因表達或基因翻譯。自20世紀90年代末發(fā)現RNAi以來(lái)，它已成為一種沉默或抑制與病**和發(fā)病機制相關(guān)靶基因的常用方法。CAS數據庫中有35項專(zhuān)利披露了RNAi在SARS治療中的應用，其中28項專(zhuān)利使用了siRNA分子，3項專(zhuān)利使用了反義寡核苷酸，2項專(zhuān)利使用了RNA適配體，1項專(zhuān)利使用了核糖酶，1項專(zhuān)利使用了microRNA抑制劑。
　　                                                                                          五、結語(yǔ)
　　COVID-19疫情的爆發(fā)表明，RNA病毒通過(guò)受突變和基因重組以及跨物種傳播，從而引起新型傳染病，能夠對全球人民的健康構成嚴重威脅。盡管以前曾發(fā)生過(guò)SARS和MERS呼吸系統疾病的冠狀病毒感染大爆發(fā)，但世界仍然沒(méi)有做好有效控制當前COVID-19疫情的有效手段，這一點(diǎn)可以從COVID-19在全世界導致數千人死亡得到證明。
　　為了減少對人類(lèi)生活和全球衛生保健系統的巨大影響，有必要共同努力開(kāi)發(fā)有效的藥物和**，以應對現有和潛在的未來(lái)冠狀病毒感染和其他高致病性病毒暴發(fā)。鑒于臨床藥物開(kāi)發(fā)的成本高昂且過(guò)程艱難，COVID-19的爆發(fā)進(jìn)一步突出了開(kāi)發(fā)相對廣譜抗病毒 藥物的價(jià)值以及應用人工智能等創(chuàng )新方法以促進(jìn)藥物發(fā)現的重要性。鑒于新藥開(kāi)發(fā)的漫長(cháng)過(guò)程，現有藥物再利用策略已成為直接治療新冠病毒感染者的首選方案之一。本報告中篩選的潛在候選藥物，可作為藥物開(kāi)發(fā)的信息起點(diǎn)。**對預防未來(lái)與冠狀病毒有關(guān)的流行病至關(guān)重要，令人欣慰的是4種MERS冠狀病毒DNA候選**于2019年9月開(kāi)始I期臨床試驗， Moderna 公司于2020年2月發(fā)布第一批針對新冠病毒的mRNA**mRNA-1273將準備在美國進(jìn)行1期研究。