近日，國際著(zhù)名學(xué)術(shù)期刊《Cancer Cell》發(fā)表了題為“Toward a MorePrecise Future for Oncology”的文章，該文章指出了精準腫瘤學(xué)的未來(lái)發(fā)展方向，并討論了如何提高精準腫瘤學(xué)的益處，包括提出開(kāi)發(fā)新藥物、優(yōu)化藥物使用、新一代的臨床試驗等內容，以加速我們對癌癥生物學(xué)的理解，并改善患者的預后。
1 引言
精準腫瘤學(xué)的目標是甄別具有共同生物學(xué)基礎的患者群體，選擇最有可能受益的藥物或治療方式，提高診治效益。目前，精準腫瘤學(xué)的范圍正在迅速擴大，雖然目前只有少數患者能夠從基因組匹配靶向治療中受益，但隨著(zhù)該領(lǐng)域的迅速發(fā)展，將有越來(lái)越多的人從中獲益。在此，作者建議進(jìn)一步完善藥物開(kāi)發(fā)、優(yōu)化藥物使用以及臨床試驗設計，從而擴大腫瘤精準治療給患者帶來(lái)的益處。
2 藥物開(kāi)發(fā)的新領(lǐng)域
2.1亞型和突變型選擇抑制劑
亞型和突變型選擇性治療用于腫瘤精準治療，提高藥物的療效和耐受性(圖1)。例如，PI3K通路是癌癥中最常見(jiàn)的突變之一，但早期使用的泛PI3K抑制劑進(jìn)行靶向治療的效果有限。相對于泛PI3K抑制劑和PI3K/mTOR雙重抑制劑，PI3K亞型選擇性抑制劑相的療效有所改善。另外，亞型特異性抑制劑也能夠使藥物的**最小化。
近年來(lái)，藥物的選擇性已經(jīng)超越了亞型選擇性，向單個(gè)突變等位基因的方向發(fā)展。這種選擇性抑制突變的致癌蛋白，而保留野生型蛋白。 KRAS 是癌癥中最常見(jiàn)的突變致癌基因之一，但一直被視為不可成藥靶點(diǎn)，部分原因是缺乏結合口袋。然而，最近小分子設計的改進(jìn)促進(jìn)了高選擇性抑制劑的開(kāi)發(fā)，這些抑制劑與KRASG12C的突變半胱氨酸發(fā)生反應，形成不可逆的共價(jià)鍵，并將蛋白質(zhì)鎖定在不活躍的GDP結合狀態(tài)。在缺乏這種突變的半胱氨酸的情況下，抑制劑不與野生型KRAS反應。KRASG12C抑制劑I期臨床試驗的早期結果顯示，抑制劑對KRASG12C突變的NSCLC患者**最小。
圖1 亞型選擇性抑制劑與細胞內的單個(gè)蛋白亞型結合。（來(lái)源于參考文獻[1]）
2.2 抗體偶聯(lián)藥物（ADC）
另一種提高治療指數的方法是使用ADC。通過(guò)直接將細胞**藥物與靶向抗體連接，ADC用于擴大傳統細胞**藥物的治療窗口(圖2)。不幸的是，很多情況下，ADC的**都比預期的要大，這是由多種原因造成的，包括宿主組織中正常細胞靶點(diǎn)的表達、毒素的非特異性裂解以及其他不太為人所知的機制。通過(guò)反復改進(jìn)，這類(lèi)藥物終于開(kāi)始進(jìn)入臨床試驗。例如，ADC藥物trastuzumab-deruxtecan (DS8201)是由trastuzumab（曲妥珠單抗）與細胞**拓撲異構酶I抑制劑deruxtecan偶聯(lián)而成。該藥物在HER2驅動(dòng)的癌癥(包括HER2高表達的乳腺癌和胃癌)中顯示出前所未有的活性。確定最佳腫瘤特異性靶點(diǎn)和優(yōu)化藥物的安全性將是進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和利用ADC的關(guān)鍵。
圖2 抗體偶聯(lián)藥物與細胞表面抗原結合，并內化到細胞內，釋放細胞**負載，誘導細胞死亡。
（來(lái)源于參考文獻[1]）
2.3 蛋白水解靶向嵌合體
另一種腫瘤精準治療的新方法是基于蛋白質(zhì)降解物，包括蛋白水解靶向嵌合體(PROTACS)和“分子膠水”等方法。這類(lèi)治療方法通常涉及到雙功能分子的使用，使靶點(diǎn)接近泛素連接酶，最終導致靶點(diǎn)降解(圖3)。目前，這項技術(shù)在癌癥治療中的應用仍處于起步階段。許多癌癥的關(guān)鍵驅動(dòng)因素（包括轉錄因子）不能被目前的治療方法靶向治療，這是因為它們不在細胞表面表達，因此抗體無(wú)法接近，或者因為它們缺少一個(gè)小分子抑制劑可以附著(zhù)的結合口袋。PROTACs可能克服這些挑戰，同時(shí)結合靶蛋白和E3泛素連接酶，利用細胞內源性蛋白降解機制，促進(jìn)靶蛋白降解。ARV-110是首個(gè)進(jìn)入I期臨床試驗的此類(lèi)藥物，它將前列腺癌患者的E3泛素連接酶與雄激素受體連接(NCT03888612)。這種降低細胞蛋白水平的新方法可能使以前無(wú)法成藥靶點(diǎn)變成有效靶點(diǎn)。
圖3 PROTACs結合靶蛋白和E3泛素連接酶，促進(jìn)蛋白酶體對靶蛋白的降解。 （來(lái)源于參考文獻 [1]）
2.4 蛋白重折疊小分子（Protein Refolders）
目前正在開(kāi)發(fā)蛋白重折疊小分子藥物，其通過(guò)重新塑造蛋白質(zhì)構象來(lái)恢復其失去的活性，從而恢復突變蛋白的天然功能(圖4)。這一策略在治療囊性纖維化方面已被證明是成功的，囊性纖維化是一種非腫瘤性遺傳性疾病，其特征是由于編碼囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白（CFTR）的基因發(fā)生突變而產(chǎn)生大量粘液。通過(guò)使CFTR重新到達細胞表面，并像野生型蛋白一樣發(fā)揮作用，蛋白質(zhì)重折疊小分子可減少囊性纖維化的臨床后遺癥。蛋白質(zhì)折疊小分子在癌癥中的應用目前正在探索中，并代表了一種新的靶向突變腫瘤抑制因子的方法。腫瘤抑制因子TP53的功能缺失突變是癌癥中最常見(jiàn)的突變。目前還沒(méi)有專(zhuān)門(mén)針對TP53基因突變癌癥的治療方法獲得批準。目前正在努力開(kāi)發(fā)小分子，通過(guò)蛋白重新折疊來(lái)恢復突變TP53的活性。除了增加可能的藥物靶點(diǎn)的數量，這種方法還提供了突變特異性的額外好處，從而降低**。
圖4 蛋白質(zhì)重折疊小分子使突變蛋白重新獲得野生型構象和活性。（來(lái)源于參考文獻[1]）
3 優(yōu)化藥物使用
3.1及時(shí)治療以減少耐藥性
新的腫瘤治療方法通常用于那些從現有標準治療中獲益最大的患者。然而，EGFR和ALK抑制劑的經(jīng)驗表明，在產(chǎn)生耐藥性之前盡早應用最好的藥物可能會(huì )改善預后。使用第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)治療EGFR突變型NSCLC患者，超過(guò)50%的患者發(fā)生EGFR T790M突變。奧希替尼（Osimertinib）針對之前接受過(guò)TKIs治療的T790M突變NSCLC患者。近期的證據表明，患者接受奧希替尼作為一線(xiàn)治療，有效地預防了T790M突變導致的耐藥性，與接受第一代EGFR-TKIs治療的患者相比，總體生存率顯著(zhù)提高。
3.2 輔助治療和新輔助治療
輔助靶向治療可以用于治療3期BRAFV600E突變型黑色素瘤等。新輔助治療可以將不可切除的腫瘤轉化為可手術(shù)切除的疾病，從而提供治愈的機會(huì )。例如，雖然larotrectinib是針對標準治療無(wú)效的 TRK 融合陽(yáng)性晚期癌癥開(kāi)發(fā)的，但作為新輔助藥物，larotrectinib已成功用于小兒肉瘤患者，以縮小腫瘤并允許完全切除。
3.3合理的聯(lián)合用藥
合理的聯(lián)合用藥可以提高療效、降低**和/或防止耐藥性的出現。在BRAFV600突變型黑素瘤中，與單獨抑制BRAF相比，聯(lián)合抑制BRAF和MEK可延長(cháng)患者生存期，降低皮膚**。
4 新一代的臨床研究
精準腫瘤學(xué)的另一個(gè)前沿領(lǐng)域涉及到新的臨床試驗設計，即根據患者的腫瘤基因組制定治療方案或根據預后生物標志物調整治療方案。一直以來(lái)，臨床試驗招募特定癌癥類(lèi)型和疾病階段的患者，并為患者提供預先確定的治療方案或隨機方案。隨著(zhù)對治療反應性和耐藥性生物標志物的理解不斷加深，用于研究精準治療的策略也在不斷增加。我們必須繼續改進(jìn)臨床試驗設計，以便將患者個(gè)體與適當的治療方案精準匹配。
5 結論
腫瘤分子水平的檢測使得腫瘤精準靶向治療得以發(fā)展，使無(wú)數患者受益。然而，分子水平的研究也顯示出預測哪些患者會(huì )對治療產(chǎn)生反應是很復雜的。此外，由于目前治療的耐受性較差，許多靶點(diǎn)仍然無(wú)法用藥或不能有效靶向。為了實(shí)現基因組導向的腫瘤精準治療，我們必須從以前的成功和失敗中吸取教訓，優(yōu)化藥物設計，開(kāi)發(fā)新的治療方法，并優(yōu)化患者與治療的匹配方式。
參考文獻
[1] Yonina R. Murciano-Goroff, BarryS. Taylor,David M. Hyman, et al. Toward a More Precise Future for Oncology. Cancer Cell, 2020, 37: 431-442.
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
