Vortioxetine，中文名沃替西汀，2013年9月獲得FDA批準用于治療成人重度抑郁癥，原研廠(chǎng)家為T(mén)akedaPharma和Lundbeck，上市的為其氫溴酸鹽形式，其結構如下：
圖1 沃替西汀結構式
CN200780022338.5為β型氫溴酸鹽的晶型，含此晶型的組合物、制劑的處方輔料配比及在治療神經(jīng)領(lǐng)域相關(guān)疾病的用途，授權公告號為CN101472906B，專(zhuān)利保護期至2027年。該專(zhuān)利在復審委分別于2018年、2019年被提起無(wú)效，第1次無(wú)效過(guò)程中專(zhuān)利權人對權利要求進(jìn)行修改，專(zhuān)利權部分有效，第2次無(wú)效決定繼續維持有效，在現階段晶型專(zhuān)利審查標準非常嚴苛的情形下，沃替西汀晶型專(zhuān)利歷經(jīng)2次無(wú)效依然權利穩定。
這篇專(zhuān)利提供了哪些數據才符合專(zhuān)利性的標準，以及復審委對晶型專(zhuān)利性的要求如何，本文對此進(jìn)行簡(jiǎn)要分析。
沃替西汀晶型專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)記載了17種晶型,涉及游離堿晶型、α型、β型、γ型氫溴酸鹽晶型、氫溴酸半水合物晶型、乙酸乙酯溶劑化物與α型氫溴酸混合晶型、鹽酸鹽晶型、鹽酸鹽一水合物晶型、甲磺酸鹽晶型、富馬酸鹽晶型、馬來(lái)酸鹽晶型、酒石酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等，實(shí)施例4d記載β型氫溴酸鹽暴露于相對濕度高的環(huán)境中時(shí)，其吸收大約0.6％的水，并且其在水中的溶解度為1.2mg/mL，而實(shí)施例4f的γ型氫溴酸鹽晶型在高濕條件下吸收4.5%的水，實(shí)施例4h氫溴酸鹽半水合物在RH95%條件下吸收3.7%的水，實(shí)施例6d甲磺酸鹽在RH80%條件下吸收8%的水，溶解度＞45mg/mL，通過(guò)對比得到兼具低吸濕性和合適溶解度的β型氫溴酸鹽，并記載低吸濕性和溶解度的結合是吸引人的，特別適用于制備口服片劑。權1保護了晶體形式的化合物1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氫溴酸鹽，該化合物的XRPD如圖2所示。
圖2 來(lái)源CN101472906B
晶型專(zhuān)利最常見(jiàn)的無(wú)效理由為權利要求得不到說(shuō)明書(shū)支持，推定不具備新穎性、創(chuàng )造性等。第1次無(wú)效時(shí)，請求人提出附圖3所示的XRPD圖譜信息構成權1的技術(shù)特征，附圖3中的峰型特征峰有30多個(gè)，而在說(shuō)明書(shū)僅記載4個(gè)主要特征峰，無(wú)法確定權1的保護范圍，未明確標出特征峰數量和數值，說(shuō)明書(shū)也未解釋說(shuō)明，權利保護范圍不清楚。復審委認為XRPD圖譜是目前表征或鑒定晶型最常用的方法之一，對于所有衍射峰強度和位置通常很難進(jìn)行—標識或文字說(shuō)明，通常選取特征峰表征。本專(zhuān)利在說(shuō)明書(shū)中披露了該圖譜在6.89、9.73、13.78和14.62（° 2θ）位置上具有特征峰，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據圖譜和特征峰確認權1的保護范圍為β型氫溴酸鹽，同時(shí)根據說(shuō)明書(shū)的記載已足以將β型氫溴酸鹽與其他晶型區分開(kāi)，因此權利要求保護范圍是清楚的。
請求人還主張專(zhuān)利未給出核磁共振譜圖或數據，公開(kāi)不充分，復審委認為說(shuō)明書(shū)不僅記載了XRPD圖譜、特征峰數據，還記載了β型氫溴酸鹽的制備方法、給出了相應產(chǎn)物的形態(tài)、熔點(diǎn)、吸濕度、在水中的溶解度等，本領(lǐng)域技術(shù)人員足以確定β型氫溴酸鹽，并可根據說(shuō)明書(shū)方法獲得，請求人僅以缺乏NMR圖譜或數據為由否定權利要求公開(kāi)不充分，理由不充分。
第2次無(wú)效時(shí)，請求人的無(wú)效理由為權利要求保護范圍不清楚，權1不具備新穎性，權1-4不具備創(chuàng )造性。
圖3 來(lái)源 CN101472906B
對于權利要求保護范圍不清楚，復審委認為權1采用XRPD圖譜的方式限定保護的晶體，其保護范圍是清楚的，而且這一撰寫(xiě)方式也成為晶型專(zhuān)利申請中一種常見(jiàn)寫(xiě)法。
對于新穎性，請求人主張證據6(CN1561336A)公開(kāi)了沃替西汀氫溴酸鹽及其制備，本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法確信證據6公開(kāi)的固體化合物與本專(zhuān)利β晶型具有不同晶型結構，權1與現有產(chǎn)品無(wú)法區分開(kāi)，推定不具備新穎性。證據6為說(shuō)明書(shū)第7頁(yè)公開(kāi)本發(fā)明的酸加成鹽可為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等。復審委認為，證據6實(shí)施例僅公開(kāi)沃替西汀化合物，在眾多可能形成的鹽中提及可包括氫溴酸鹽，沒(méi)有具體公開(kāi)沃替西汀氫溴酸鹽，更沒(méi)有公開(kāi)該鹽的特定晶型。請求人主張的采用推定不具備新穎性，負有證明該專(zhuān)利保護的技術(shù)方案已被某一現有技術(shù)文獻公開(kāi)的舉證責任，其不僅要證明現有技術(shù)文獻公開(kāi)的內容是什么，還要證明所公開(kāi)的技術(shù)方案與涉案專(zhuān)利是相同的，請求人提出的證據6未公開(kāi)制備沃替西汀氫溴酸鹽也未公開(kāi)晶型形式，不具備推定晶體不具備新穎性的前提條件。
對于創(chuàng )造性，請求人主張證據6公開(kāi)了沃替西汀氫溴酸鹽，而本專(zhuān)利權1的保護方案為沃替西汀氫溴酸鹽的晶體形式，權1要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種晶型，本領(lǐng)域技術(shù)人員結合證據7、證據8等常用技術(shù)手段有動(dòng)機并且有能力通過(guò)常規晶型的制備方法篩選出不同晶型，從而得到本專(zhuān)利要保護的晶型。專(zhuān)利權人主張本專(zhuān)利的β晶型氫溴酸鹽的低吸濕度和溶解度的結合是吸引人的，該晶型是穩定晶型，制備片劑時(shí)具有明顯優(yōu)勢。復審委認為考慮本專(zhuān)利實(shí)施例的內容，本專(zhuān)利制備了沃替西汀多種晶型，并測試熔點(diǎn)、吸濕性、溶解度確定合適的鹽及晶型，本發(fā)明提供的是一種兼具低吸濕性和合適溶解性的鹽的晶型形式。請求人提供的證據7、證據8僅泛泛提到藥物研發(fā)過(guò)程要關(guān)注多晶型、重結晶操作，證據7和8未給出藥物化合物制備成氫溴酸鹽及特定晶型能夠達到合適穩定性、溶解度和吸濕性的教導。在專(zhuān)利權人已對該化合物的各種鹽及晶型作了較為詳盡的研究的情況下，請求人提供上述證據意欲否定本專(zhuān)利的創(chuàng )造性并未盡到相應的舉證責任，對于專(zhuān)利權人是不公平的，因此權1-4不具備創(chuàng )造性的理由不成立。
小結
晶型專(zhuān)利保護范圍不清楚的問(wèn)題，通常可以限定XRPD圖譜來(lái)克服；
新穎性的問(wèn)題，在無(wú)效時(shí)請求人有舉證責任，要提供證據證明現有技術(shù)文獻內容及其與專(zhuān)利技術(shù)方案相同，在沒(méi)有相反證據可以說(shuō)明兩者相同的情況下，推定不具備新穎性通常不被采納；
創(chuàng )造性的問(wèn)題，之前很多晶型專(zhuān)利都因此被無(wú)效，但是從沃替西汀晶型案例來(lái)看，如果說(shuō)明書(shū)記載了多種晶型，溶解度、吸濕性、穩定性等各種性質(zhì)對比，通過(guò)多種數據對比得到一種各方面物化性質(zhì)優(yōu)良的晶型，則符合創(chuàng )造性的要求，因此也建議專(zhuān)利申請時(shí)把晶型篩選過(guò)程寫(xiě)出來(lái)，多方面進(jìn)行對比，這樣在無(wú)效時(shí)才能保證權利穩定。
參考文獻：
1.CN101472906B；
2.復審委第37540號無(wú)效決定；
3.復審委第43447號無(wú)效決定。
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