“同種異體”CAR-T療法顯示出淋巴瘤治療早期療效

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作者：柯柯來(lái)源：新浪醫藥新聞

2020-05-15

5月13日，臨床階段生物技術(shù)公司Allogene Therapeutics與合作伙伴Servier制藥發(fā)布了其同種異體CAR-T（AlloCAR T?）療法ALLO-501和ALLO-647用于復發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）首次人體研究ALPHA的首批數據摘要。

5月13日，臨床階段生物技術(shù)公司Allogene Therapeutics與合作伙伴Servier制藥發(fā)布了其同種異體CAR-T（AlloCAR T™）療法ALLO-501和ALLO-647用于復發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）首次人體研究ALPHA的首批數據摘要。

ALLO-647是一種抗CD52單克隆抗體（mAb），可用于抑制宿主免疫系統，作為分化的淋巴清除方案的一部分。ALLO-501是一種抗CD19同種異體CAR-T治療藥物，其可以識別B細胞（包括癌性B細胞）上表達的一種細胞表面蛋白CD19。該療法在設計上除工程改造T細胞以表達CAR識別血液學(xué)或實(shí)體瘤中表達的CD19蛋白外，還涉及基因編輯，以降低移植物抗宿主病（GvHD）和同種異體排斥的風(fēng)險，包括敲除T細胞受體基因TCRα以避免GvHD，拒絕供體細胞；敲除CD52基因以避免使CAR T產(chǎn)物對抗CD52抗體治療具有抗性。同時(shí)，ALLO-501療法還消除了利妥昔單抗（rituximab）的識別域。

ALPHA研究是一項1期臨床劑量遞增試驗，旨在評估ALLO-501和ALLO-647對復發(fā)/難治性大B細胞或濾泡性淋巴瘤（R/R LBCL/FL）患者的安全性和耐受性。試驗期間，患者先接受化療和ALLO-647——作為“淋巴清除”的手段，在此階段中，患者自身的部分T細胞和淋巴細胞被破壞，因此CAR-T細胞可以擴張并開(kāi)始攻擊癌細胞。

首批數據來(lái)自接受逐步增加劑量的ALLO-501和較低劑量（39mg）ALLO-647治療的前9名患者，研究中沒(méi)有觀(guān)察到劑量限制性**或GvHD。最常見(jiàn)的（≥3級）不良事件為中性粒細胞減少癥（55.6％）、白細胞減少癥（33.3％）和貧血（22.2％）。兩例患者（22.2％）發(fā)生了細胞因子釋放綜合征（CRS），其中1例為1級，1例為2級，但是在沒(méi)有使用類(lèi)固醇或Tocilizumab（托珠單抗）的情況下可在72小時(shí)內消退。1例患者出現了神經(jīng)**（1級），無(wú)需治療即可緩解。1例患者出現上呼吸道感染（2級）、巨細胞病毒（CMV）感染（3級）和皰疹科EBV病毒血癥（1級），均已解決。1例患者對ALLO-647有2級輸注反應，并在使用抗組胺藥后消退。

目前市場(chǎng)上個(gè)體化CAR-T療法的主要問(wèn)題之一就是引起危險的免疫反應，即CRS。該試驗中兩例患者出現了CRS，一例神經(jīng)**，無(wú)需治療即可緩解消除。但業(yè)內人士認為，這一數據只涉及較少的患者數據，當擴展患者人數后，安全性仍將是分析人員關(guān)注的重點(diǎn)。

在這9例患者的有限數據集中，總體緩解率（ORR）為78％（準確度95％的CI：40％，97％），其中三例為完全緩解（CR），四例為部分緩解（PR）。截至2020年1月的數據顯示，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為2.7個(gè)月，其中4例患者正在經(jīng)歷進(jìn)行反應，3例患者在2、4和6個(gè)月時(shí)出現疾病進(jìn)展。

5月29日，Allogene將在美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )上公布包括有關(guān)ALLO-501細胞劑量組和接受較低劑量（39mg）ALLO-647的11例患者的數據，以及接受ALLO-501和較高劑量（90mg）ALLO-647治療的其他患者的數據。同時(shí)，1期研究ALPHA繼續招募高劑量ALLO-647的患者，以?xún)?yōu)化淋巴清除的試驗計劃。Allogene已計劃在2020年第二季度開(kāi)始臨床研究ALPHA 2的患者招募，這是ALLO-501的下一代產(chǎn)品ALLO-501A的1期臨床劑量遞增試驗；并計劃將ALLO-501推進(jìn)到2期臨床試驗。

Allogene聯(lián)合創(chuàng )始人兼首席執行官David Chang表示：“我們要證明一些重要的假設，一是同種異體CAR-T細胞療法可以成功地生產(chǎn)和安全使用。第二是可以擴展，并抗腫瘤。這項1期試驗就在著(zhù)手解決這些假設。目前CAR-T領(lǐng)域的所有參與者都承受著(zhù)壓力，在研產(chǎn)品不僅要顯示出安全性，還要證明其功效可以與Kymriah和Yescarta等個(gè)體化細胞治療相媲美。響應速度和持久性必須有所相似，這就意味需要持續數月的持續反應。”

在諾華Kymriah和吉利德Yescarta兩種血液癌CAR-T療法獲批后，CAR-T產(chǎn)品暴露出了一個(gè)主要缺點(diǎn)，那就是需要由患者自身的免疫細胞經(jīng)過(guò)繁瑣的過(guò)程進(jìn)行制備，通常患者可能要等待幾個(gè)星期。這也是目前開(kāi)發(fā)由供體細胞制成，并旨在提供給任何患者的“同種異體”或現成的CAR-T產(chǎn)品的原因之一，包括Allogene在內，能夠生產(chǎn)這類(lèi)產(chǎn)品的公司引起了腫瘤學(xué)家和投資者的極大熱情。

但Allogene也面臨著(zhù)其他公司的競爭，包括Precision BioSciences和CRISPR Therapeutics，這些公司旨在開(kāi)發(fā)現成的CAR-T治療方法。其開(kāi)展1期臨床試驗中也都具有針對非霍奇金淋巴瘤的CD19定向治療方法。這些公司預計在今年底前發(fā)布相關(guān)的試驗數據。

Allogene的AlloCAR T產(chǎn)品線(xiàn)利用了Cellectis的技術(shù)，基于Cellectis授予Servier的獨家許可共同開(kāi)發(fā)權利，Servier與Allogene合作研發(fā)ALLO-501，Allogene擁有該療法美國專(zhuān)有權，Servier保留對所有其他國家/地區的專(zhuān)有權。

此外，AlloCAR T產(chǎn)品組合的先導療法還包括用于復發(fā)/難治性急性淋巴細胞白血病（ALL）的抗CD19療法UCART19；用于多發(fā)性骨髓瘤的抗B細胞成熟抗原（BCMA）療法ALLO-715；以及10種以上臨床前CAR-T細胞療法靶標。

Allogene在研產(chǎn)品管線(xiàn)