隨著(zhù) 2019 年底新修訂《藥品管理法》的實(shí)施，國家局將根據工作計劃而陸續推出配套法規、工作文件和相關(guān)指南。在 2019 年修訂版《藥品管理法》中，一個(gè)突出特點(diǎn)是取消了 GXP 認證制度（包括 GMP/GSP/GCP 等）；而為了確保行業(yè)合規運營(yíng)，官方雖然取消了 GXP 認證制度，但是對于一些使用多年的規范進(jìn)行修訂和完善也是必然選擇了。目前在實(shí)施的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》（也稱(chēng) GCP）是 2003 年發(fā)布的，已經(jīng)多年沒(méi)有修訂，和行業(yè)發(fā)展情況與現實(shí)操作都有差距，因此說(shuō)修訂工作勢在必行。

       自 2015 年 7 月份由中國藥監局針對臨床試驗項目啟動(dòng)的大規模的核查工作，行業(yè)內稱(chēng)為「7.22 事件」；7.22 事件產(chǎn)生的經(jīng)濟影響和合規壓力至今都在影響著(zhù)中國藥品研發(fā)領(lǐng)域，也對涉及臨床試驗的所有參與方（申辦者、CRO、研究者、臨床試驗機構、監管方）都產(chǎn)生了持續影響。7.22 事件所揭示的中國臨床試驗管理方面的過(guò)往失誤是觸目驚心的，因此說(shuō)對此領(lǐng)域持續合規要求是必須的。

       基于 7.22 事件掌握的情況，并結合中國創(chuàng )新藥領(lǐng)域的持續走熱，以及中國在 2017 年加入 ICH 組織后需要兌現逐步采用 ICH 指南的承諾，中國國家藥監局組織了多次針對《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》的修訂工作。根據筆者對 NMPA 官網(wǎng)信息的反復檢索，從 2015 年開(kāi)始的修訂工作，在 2016-2018 年這個(gè)階段密集展開(kāi)。根據對對方征集的意見(jiàn)，國家藥監局最后一次公開(kāi)征集《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》的修訂反饋通知文件，是在 2018 年 7 月 17 日發(fā)布的。

       隨后經(jīng)過(guò) 1 年多的內部匯集信息和反復討論，新版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》終于在 2020 年 4 月底發(fā)布，并將于 2020 年 7 月 1 日實(shí)施。筆者根據對于行業(yè)信息的掌握，以及對這部法規文件的解析，為各位同仁分析如下：

       變化一. 術(shù)語(yǔ)和多項條款采用 ICH E6(R2) 文本

       和 2003 版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》相比，這版藥物 GCP 不僅在條款數量上面有所增加，而且文字內容增加很多；從 2003 版的 9000 多字內容增加到 29000 多字，可謂大幅度擴張。而在術(shù)語(yǔ)這部分，也顯示了這個(gè)變化特征。2020 版藥物 GCP 術(shù)語(yǔ)條目多達 40 條，比 2003 版的 19 條增加了很多；不僅對很多術(shù)語(yǔ)進(jìn)行修訂，而且對很多行業(yè)一直有爭議和持續關(guān)注的新術(shù)語(yǔ)進(jìn)行增訂。

       ※倫理委員會(huì )：2020 版 GCP 的定義是：指由醫學(xué)、藥學(xué)及其他背景人員組成的委員會(huì )，其職責是通過(guò)獨立地審查、同意、跟蹤審查試驗方案及相關(guān)文件、獲得和記錄受試者知情同意所用的方法和材料等，確保受試者的權益、安全受到保護。這版新定義強調了委員會(huì )組成人員專(zhuān)業(yè)背景多樣化，而且對于相關(guān)文件審核不是一次性的，而是根據情況需要跟蹤審查；另外，倫理委員會(huì )的核心人物是保護受試者的權益和安全。

       ※弱勢受試者：這個(gè)新增定義是根據 ICH E6(R2) 的內容修訂增加的，定義是指維護自身意愿和權利的能力不足或者喪失的受試者，其自愿參加臨床試驗的意愿，有可能被試驗的預期獲益或者拒絕參加可能被報復而受到不正當影響。包括：研究者的學(xué)生和下級、申辦者的員工、軍人、犯人、無(wú)藥可救疾病的患者、處于危急狀況的患者，入住福利院的人、流浪者、未成年人和無(wú)能力知情同意的人等。應該說(shuō)，這個(gè)弱勢受試者定義的引入是必要和及時(shí)的；2017 年度發(fā)生的某上市醫藥公司使用內部員工開(kāi)展 BE 試驗的情況就是因為當時(shí)中國還沒(méi)有類(lèi)似法規限制。

       ※計算機化系統：應該說(shuō) 2020 版 GCP 引入這個(gè)術(shù)語(yǔ)，既是自動(dòng)化技術(shù)發(fā)展的客觀(guān)需求，也是對于臨床試驗數據合規性加強管理的必然要求。如果中國申辦者想利用中國區臨床試驗數據用于全球藥品上市申請，持續加強各類(lèi)電子數據規范管理是必須的；也可以預測的是，臨床試驗機構、申報者和臨床試驗樣本分析實(shí)驗室都需要加強 IT 人員招募和電子數據管理。

       ※源文件和源數據：這版 GCP 增加了新術(shù)語(yǔ)源文件和源數據，將臨床試驗實(shí)施過(guò)程中產(chǎn)生的關(guān)鍵文件和核心數據進(jìn)行了明確界定。可以說(shuō)，這兩個(gè)概念的明確可以幫助參與臨床試驗的各方明白自己的責任和要求，以確保臨床試驗數據真實(shí)、完整。

       變化二. 高度強調保護受試者安全

       正如 2020 版 GCP 第九條提到的：臨床試驗的質(zhì)量管理體系應當覆蓋臨床試驗的全過(guò)程，重點(diǎn)是受試者保護、試驗結果可靠，以及遵守相關(guān)法律法規。本版 GCP 繼續把保護受試者安全放在突出位置，并通過(guò)如下要求來(lái)體現：

       ※受試者參加和退出臨床試驗的獨立自主權力必須被尊重，例如 2020 版 GCP 第 18 條提到受試者可以無(wú)理由退出臨床試驗。

       ※研究者實(shí)施知情同意，應當遵守赫爾辛基宣言的倫理原則。例如 2020 版 GCP 第 23 條提到：研究人員不得采用強迫、利誘等不正當的方式影響受試者參加或者繼續臨床試驗。

       ※對于受試者因為智力、身體殘疾等原因，不能親自履行知情同意權力的時(shí)候，本版 GCP 充分考慮了各類(lèi)特殊情況，并在整體框架角度設計了相關(guān)條款來(lái)保證受試者的權益。例如要求：知情同意書(shū)等提供給受試者的口頭和書(shū)面資料均應當采用通俗易懂的語(yǔ)言和表達方式，使受試者或者其監護人、見(jiàn)證人易于理解。而如果受試者或者其監護人缺乏閱讀能力，應當有一位公正的見(jiàn)證人見(jiàn)證整個(gè)知情同意過(guò)程。

       變化三. 倫理委員會(huì )的作用繼續得到強化

       在 2003 版 GCP 上面，涉及倫理委員會(huì )的條款有 6 條，而在 2020 版 GCP 上面涉及倫理委員會(huì )的內容則整合到 4 條內容中，但是內容擴展了多倍。

       ※倫理委員會(huì )審核的文件至少包括：試驗方案和試驗方案修訂版；知情同意書(shū)及其更新件；招募受試者的方式和信息；提供給受試者的其他書(shū)面資料；研究者手冊；現有的安全性資料；包含受試者補償信息的文件；研究者資格的證明文件；倫理委員會(huì )履行其職責所需要的其他文件。并且提到，為了保護受試者權益，要求倫理委員會(huì )重點(diǎn)審核是否存在受試者被強迫、利誘等不正當的影響而參加臨床試驗。

       ※除了臨床試驗啟動(dòng)之前的審核把關(guān)，倫理委員會(huì )還需要在臨床試驗期間持續關(guān)注相關(guān)風(fēng)險。例如 2020 版 GCP 提到：臨床試驗實(shí)施中為消除對受試者緊急危害的試驗方案的偏離或者修改；增加受試者風(fēng)險或者顯著(zhù)影響臨床試驗實(shí)施的改變；所有可疑且非預期嚴重不良反應；可能對受試者的安全或者臨床試驗的實(shí)施產(chǎn)生不利影響的新信息。

       ※為了充分發(fā)揮倫理委員會(huì )的作用，2020 版 GCP 提到：倫理委員會(huì )有權暫停、終止未按照相關(guān)要求實(shí)施，或者受試者出現非預期嚴重損害的臨床試驗。

       ※為了督促倫理委員會(huì )積極履職，2020 版 GCP 要求倫理委員會(huì )對于正在進(jìn)行的臨床試驗定期審核，每年至少審核一次。而且要求相關(guān)記錄保存到臨床試驗結束后五年。

       變化四. 申辦者的責任和工作要求更清晰細致

       申辦者在臨床試驗執行過(guò)程中，應該是最大受益者。為了督促申辦者積極履行合規責任，而不應只考慮獲益而違背 GCP，2020 版 GCP 提到：申辦者必須把保護受試者的權益和安全以及臨床試驗結果的真實(shí)、可靠作為臨床試驗的基本考慮。同時(shí)，要求申辦者建立臨床試驗的質(zhì)量管理體系。

       ※對于申辦者，要求建立完善的質(zhì)量管理體系，體系應當涵蓋臨床試驗的全過(guò)程，包括臨床試驗的設計、實(shí)施、記錄、評估、結果報告和文件歸檔。質(zhì)量管理包括有效的試驗方案設計、收集數據的方法及流程、對于臨床試驗中做出決策所必須的信息采集。

       ※要求申辦者基于風(fēng)險評估結果來(lái)實(shí)施有效針對臨床試驗的質(zhì)量管理。其中，QRM 應當識別影響到臨床試驗關(guān)鍵環(huán)節和數據的風(fēng)險。該風(fēng)險應當從兩個(gè)層面考慮：系統層面，如設施設備、標準操作規程、計算機化系統、人員、供應商；臨床試驗層面，如試驗藥物、試驗設計、數據收集和記錄、知情同意過(guò)程。

       ※如果申辦者因為自身資源或者其他原因，將臨床試驗管理任務(wù)的部分或者全部工作和任務(wù)委托給合同研究組織（CRO），而申辦者仍然是臨床試驗數據質(zhì)量和可靠性的最終責任人，應當監督合同研究組織承擔的各項工作。合同研究組織應當實(shí)施質(zhì)量保證和質(zhì)量控制。意味著(zhù)申辦者必須在選擇、評估、審計和監督 CRO 組織過(guò)程中，必須實(shí)施有效管理，而不可以放任不管。

       自 2019 年末發(fā)生的新冠肺炎疫情對于正在進(jìn)行的臨床試驗沖擊，估計會(huì )讓很多申辦者花費較大精力來(lái)處理以符合合規要求。

       變化五. 研究者的責任和工作內容要求更具體

       雖然就臨床實(shí)施目的而言，最大獲益方是申辦者。但是就臨床試驗實(shí)施過(guò)程中參與度而言，研究者則是參與度最高的一方。就中國現實(shí)而言，廣義的研究者包括參與臨床試驗研究的醫護人員和臨床試驗機構；而 2020 版 GCP 中的研究者則是狹義的研究者概念。這種不同概念產(chǎn)生的背景原因是美國醫護人員多是獨立主體，他們只是借用醫療機構設施來(lái)執業(yè)，而和醫療機構沒(méi)有附屬關(guān)系。在中國現實(shí)情況是，醫護人員都是醫療機構的正式員工，和醫療機構是一個(gè)整體利益方。

       ※為了保證臨床試驗質(zhì)量，2020 版 GCP 要求：研究者具有在臨床試驗機構的執業(yè)資格；具備臨床試驗所需的專(zhuān)業(yè)知識、培訓經(jīng)歷和能力；能夠根據申辦者、倫理委員會(huì )和藥品監督管理部門(mén)的要求提供最新的工作履歷和相關(guān)資格文件。其次，研究者熟悉申辦者提供的試驗方案、研究者手冊、試驗藥物相關(guān)資料信息。再者，研究者應該熟悉并遵守本規范和臨床試驗相關(guān)的法律法規。

       ※為了有效實(shí)施臨床試驗，2020 版 GCP 要求：首先，研究者在臨床試驗約定的期限內有按照試驗方案入組足夠數量受試者的能力。其次，研究者在臨床試驗約定的期限內有足夠的時(shí)間實(shí)施和完成臨床試驗。再者，研究者在臨床試驗期間有權支配參與臨床試驗的人員，具有使用臨床試驗所需醫療設施的權限，正確、安全地實(shí)施臨床試驗。

       ※為了確保受試者安全，研究者需要具備處理專(zhuān)業(yè)問(wèn)題的專(zhuān)業(yè)能力。例如 2020 版 GCP 他提到：研究者為臨床醫生或者授權臨床醫生需要承擔所有與臨床試驗有關(guān)的醫學(xué)決策責任。在臨床試驗和隨訪(fǎng)期間，對于受試者出現與試驗相關(guān)的不良事件，包括有臨床意義的實(shí)驗室異常時(shí)，研究者和臨床試驗機構應當保證受試者得到妥善的醫療處理。

       變化六. 藥監部門(mén)將對臨床試驗發(fā)揮更強監管作用

       始于 2015 年的 7.22 事件，雖然集中核查工作已經(jīng)結束，但其影響至今仍存。根據 2017 年 7 月 21 日 CFDI 發(fā)布的匯總報告，在集中核查期間，發(fā)現的缺陷分布情況參加下圖：

說(shuō)明：上圖來(lái)自《藥物臨床試驗數據核查階段性報告（2015 年 7 月-2017 年 6 月）》。

       為了實(shí)施有效監管，2020 版 GCP 對于藥監部門(mén)的作用描述如下：

       ※根據工作需要，藥品監督管理部門(mén)可以對臨床試驗的有關(guān)文件、設施、記錄和其他方面進(jìn)行審核檢查的行為，檢查可以在試驗現場(chǎng)、申辦者或者合同研究組織所在地，以及藥品監督管理部門(mén)認為必要的其他場(chǎng)所進(jìn)行。

       ※根據工作需要，藥品監督管理部門(mén)可以要求倫理委員會(huì )提供其標準操作規程和倫理審查委員名單。

       ※根據工作需要，藥品監督管理部門(mén)可以要求研究者提供最新的工作履歷和相關(guān)資格文件。

       ※根據工作需要，研究者和臨床試驗機構應當接受申辦者組織的監查和稽查，以及藥品監督管理部門(mén)的檢查。

       ※如果研究者需要修訂臨床試驗方案，需要及時(shí)向藥監部門(mén)匯報。

       ※在不違反保密原則和相關(guān)法規的情況下，藥品監督管理部門(mén)檢查人員可以查閱受試者的原始醫學(xué)記錄，以核實(shí)臨床試驗的過(guò)程和數據。

       可以預見(jiàn)的是，在 2020 年下半年，藥監部門(mén)會(huì )重點(diǎn)檢查由于新冠肺炎疫情影響的臨床試驗數據規范性。

       變化七. 強化臨床試驗全過(guò)程的文件和數據管理

       臨床試驗實(shí)施過(guò)程中，必然產(chǎn)生很多文件和數據；這些文件和數據可以是電子形式的，也可以是傳統紙質(zhì)文件。

       ※鑒于計算機化系統應用越來(lái)越廣泛，因此 2020 版 GCP 規定：臨床試驗中使用的計算機化系統數據修改的方式應當預先規定，其修改過(guò)程應當完整記錄，原數據（如保留電子數據稽查軌跡、數據軌跡和編輯軌跡）應當保留；電子數據的整合、內容和結構應當有明確規定，以確保電子數據的完整性；當計算機化系統出現變更時(shí)，如軟件升級或者數據轉移等，確保電子數據的完整性更為重要。若數據處理過(guò)程中發(fā)生數據轉換，確保轉換后的數據與原數據一致，和該數據轉化過(guò)程的可見(jiàn)性。

       ※2020 版 GCP 對于招募受試者的知情同意書(shū)、臨床試驗方案、研究者手冊等重要文件進(jìn)行了詳實(shí)、細致的規定。

       ※為了督促申辦者、研究者、臨床研究機構和 CRO 組織規范管理生命周期文件，2020 版 GCP 在最后專(zhuān)門(mén)增設一章---必備文件管理，對臨床試驗啟動(dòng)之前、實(shí)施過(guò)程中和結束后需要保存的文件進(jìn)行了細致規定。

       總結

       根據上面的信息匯總和分析，我們可以看到，2020 版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》和 2003 版相比，不管是文本數量和技術(shù)要求程度都差距甚大。因此

       預測：

       第一、隨著(zhù)新版 GCP 實(shí)施，臨床試驗費用會(huì )隨之推高。

       第二、隨著(zhù)新版 GCP 實(shí)施，申辦者、各 CRO 組織或者臨床試驗機構將不得不重視電子數據規范管理，會(huì )促進(jìn) IT 人員招募工作。

       第三、臨床試驗樣品的管理會(huì )更規范，并結合即將發(fā)布的《臨床試驗用藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》來(lái)持續加強監管力度。

       第四、對于受試者的權益保護將會(huì )進(jìn)入新階段，遺傳資源保護也會(huì )得到更規范實(shí)施。

       第五、隨著(zhù)新版 GCP 實(shí)施，具有更強實(shí)力、更多資源與較高合規水平的相關(guān)利益方將會(huì )獲益更多；而正在進(jìn)行的臨床試驗項目也不可避免地會(huì )受到一定影響。

       說(shuō)明：本文不構成價(jià)值判斷和投資建議。
 

       參考文獻：

       1-《藥品管理法》（2019 年修訂版）

       2-《藥品注冊管理辦法》（2020 版）

       3-《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》（2003 版）

       4-《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》（2020 版）