近日，摩根士丹利發(fā)布報告，首次給予諾誠健華“增持”投資評級，目標價(jià)17.5港元。諾誠健華研發(fā)管線(xiàn)中的核心產(chǎn)品包括BTK抑制劑及兩種成纖維細胞生長(cháng)因子受體（FGFR）抑制劑，用于治療非霍奇金淋巴瘤、實(shí)體瘤等。據市場(chǎng)研究報告預測，隨著(zhù)非霍奇金淋巴瘤發(fā)病率的不斷攀升，2018年至2030年，國內BTK抑制劑增長(cháng)率達34.5%，2030年市場(chǎng)規模達26億美元。
BTK抑制劑淺析
布魯頓酪氨酸激酶（BTK）常表達于B細胞、巨噬細胞和單核細胞，在T細胞中不表達。BTK的主要功能包括參與B細胞的發(fā)育成熟、參與B細胞的增殖和凋亡等，因此，BTK在B淋巴細胞的生成中扮演著(zhù)不可或缺的角色，對B細胞受體信號通路（BCR）起到關(guān)鍵的作用。
在B細胞慢性淋巴細胞白血病（CLL）和套細胞淋巴瘤（MCL）等血癌細胞中，均檢測到BTK活性的增加，BTK功能的異常活躍抑制B細胞的正常分化和凋亡，因此BTK抑制劑是常見(jiàn)的淋巴瘤治療方案。BTK抑制劑可通過(guò)抑制BTK信號通路，有效阻止腫瘤從B細胞遷移至適宜腫瘤細胞生長(cháng)的淋巴組織，并誘導腫瘤細胞凋亡，發(fā)揮治療腫瘤的作用。
表1 伊魯替尼、阿卡替尼、澤布替尼基本信息
依魯替尼（Ibrutinib）是全球首個(gè)獲批的BTK抑制劑，屬于第一代BTK抑制劑。在套細胞淋巴瘤治療的臨床應用中，客觀(guān)緩解率（ORR）達到68%，完全緩解率（CR）達21%，因其顯著(zhù)療效引發(fā)了強烈轟動(dòng)。但是，依魯替尼是一種BTK可逆制劑，同樣會(huì )抑制EGFR、ITK和Tec等靶點(diǎn)，造成一定的毒副作用。如臨床數據顯示停藥后部分患者出現進(jìn)行性疾病，如Richter綜合征或CLL等。2019年依魯替尼全球銷(xiāo)售額超80億美元，在全球最暢銷(xiāo)藥物排行榜上排名第五。2018年10月，依魯替尼降價(jià)65%進(jìn)入中國醫保目錄，價(jià)格為每盒7000元。
但依魯替尼并非神藥，局限性包括兩點(diǎn)，一是對BTK靶點(diǎn)的抑制不夠徹底，癌細胞可能逃脫抑制而耐藥；二是特異性不夠強，除了BTK，還會(huì )抑制EGFR、Tec等靶點(diǎn)，造成皮疹、腹瀉等副作用。
阿卡替尼（Acalabrutinib）由阿斯利康研發(fā)，是一種新型不可逆的第二代BTK抑制劑。與依魯替尼相比，阿卡替尼選擇性更強，大幅降低了EGFR、Tec的脫靶活性，導致其不良反應和耐藥性發(fā)生率更低。從治療套細胞淋巴瘤的臨床數據上看，阿卡替尼ORR達80%，CR達40%，療效更勝一籌。
澤布替尼（Zanubrutinib）由百濟神州研發(fā)，2019年11月獲FDA加速批準用于二線(xiàn)治療既往接受過(guò)至少一項療法的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者，是首款FDA批準上市的中國本土原研抗癌藥。澤布替尼治療MCL的結果顯示，ORR達83.7%，CR達77.9%，療效較伊布替尼和阿卡替尼優(yōu)勢明顯。
表2 伊魯替尼、阿卡替尼、澤布替尼臨床數據對比
BTK抑制劑市場(chǎng)規模
在三款上市的BTK抑制劑中，依魯替尼和阿卡替尼已實(shí)現商業(yè)化。數據顯示，2019年BTK抑制劑整體市場(chǎng)規模已超過(guò)80億美元。據Frost&Sullivan預測，隨著(zhù)新產(chǎn)品和新適應癥的陸續獲批，BTK抑制劑在腫瘤患者中的滲透率將進(jìn)一步提升，到2030年全球銷(xiāo)售額將達到178億美元。
然而，從市場(chǎng)份額的角度，依魯替尼一家獨大，完全壟斷了該市場(chǎng)。自2014年至2019年，依魯替尼的銷(xiāo)售額分別為6.92億美元、13.48億美元、28.31億美元、44.46億美元、62.05億美元和80.85億美元，占據了BTK抑制劑市場(chǎng)98%以上的市場(chǎng)份額。
從增速的角度，盡管增速持續放緩，但2019年仍保持著(zhù)30%的高增速。隨著(zhù)適應癥的擴大，依魯替尼的銷(xiāo)售額或進(jìn)一步提升，有望在未來(lái)幾年內進(jìn)入百億俱樂(lè )部。
圖1 依魯替尼銷(xiāo)售額及增速
與依魯替尼相比，阿卡替尼的表現差強人意。自2017年至2019年，銷(xiāo)售額分別為0.3億美元、0.62億美元和1.64億美元。盡管阿卡替尼增速明顯，市場(chǎng)潛力巨大，但與依魯替尼仍差距顯著(zhù)。且隨著(zhù)依魯替尼進(jìn)入國內醫保，實(shí)現以量換價(jià)，筆者認為，短期內依魯替尼霸主地位牢不可撼。
圖2 阿卡替尼銷(xiāo)售額及增速
不過(guò)，市場(chǎng)上亦有不同的聲音。先發(fā)優(yōu)勢固然重要，但由于新藥研發(fā)的邏輯在于“沒(méi)有最好，只有更好”，同類(lèi)機制的藥物，后來(lái)者可以更好地實(shí)現揚長(cháng)避短，導致Best in class往往落到后來(lái)者的身上，并“隨風(fēng)潛入夜”，慢慢搶奪先發(fā)者的市場(chǎng)。同靶點(diǎn)眾多項目一旦出現Best in class，其他的項目均被Me too，這些Me too新藥也只能在Best in class的市場(chǎng)縫隙中尋找機會(huì )。
但另一方面，Best in class是可遇而不可求的黑天鵝事件，只有當首創(chuàng )新藥存在重大缺陷無(wú)法滿(mǎn)足臨床基本需求的時(shí)候，后來(lái)者方有重大切入機會(huì )。而諸如半衰期短、劑量大等缺陷，原研公司往往會(huì )及時(shí)推出跟進(jìn)藥物，并不會(huì )將大好河山拱手讓人。First in class的馬太效應通常使其在競爭中占據優(yōu)勢。
2020年，隨著(zhù)百濟神州的澤布替尼和諾誠健華的奧布替尼的上市，BTK抑制劑市場(chǎng)的競爭將愈發(fā)激烈。放眼未來(lái)，恒瑞醫藥SHR1459、浙江導明DTRMWXHS-12、賽林泰CT-1530等BTK抑制劑項目正處于申報和臨床試驗的不同階段。
但值得注意的是，關(guān)注BTK抑制劑的機會(huì )時(shí)，亦需要留意時(shí)間的風(fēng)險，與時(shí)間賽跑。畢竟，新藥價(jià)值的最大因素在于時(shí)間，首創(chuàng )新藥上市5年后出現的Me too/better新藥在低價(jià)的仿制藥面前，或舉步維艱。
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