【新聞事件】：今天諾和諾德宣布其GLP激動(dòng)劑索瑪魯肽在一個(gè)NASH二期臨床達到一級終點(diǎn)。這個(gè)試驗招募320位1-3級NASH患者，分別使用0.1、0.2、0.4毫克一日一次皮下注射索瑪魯肽和安慰劑。72周數據顯示四組纖維化未惡化但NASH緩解率分別為40%、36%、59%、和17%，三個(gè)劑量用藥組與安慰劑組區分均達到統計顯著(zhù)、達到試驗一級終點(diǎn)。但一個(gè)關(guān)鍵二級終點(diǎn)、即至少改善一級纖維化但無(wú)NASH惡化比例區分未能達到統計顯著(zhù)，但據稱(chēng)纖維化進(jìn)展區分達到劑量相關(guān)統計顯著(zhù)。只有5%患者因副作用退組，高劑量組90人只有2人退組。諾和諾德將開(kāi)始這個(gè)藥物的NASH三期臨床。
【藥源解析】：NASH是現在一個(gè)主要尚無(wú)任何藥物的大型常見(jiàn)病，所以也是制藥業(yè)重點(diǎn)投入的研發(fā)方向。因為纖維化也可以降低脂肪肝，所以這兩個(gè)終點(diǎn)改善要求另一個(gè)無(wú)惡化。現在Intercept的FXR激動(dòng)劑奧貝膽酸已經(jīng)在注冊三期臨床成功、顯著(zhù)改善纖維化，有望成為第一個(gè)上市NASH藥物。但這個(gè)藥物有嚴重瘙癢副作用、療效也一般，所以更可能是個(gè)過(guò)渡性藥物或組合療法的一個(gè)組分。除了這個(gè)藥物甲狀腺beta受體激動(dòng)劑最具潛力， resmetirom和VK2809在二期臨床改善NASH療效都與今天索瑪魯肽這個(gè)試驗結果類(lèi)似。另外Genfit的PPAR激動(dòng)劑 elafibranor的三期臨床即將揭曉，但因其二期臨床的平庸表現三期成功可能性較低。最近因為瑞德西韋而名聲大噪的吉利德是在NASH投入最大的藥廠(chǎng)，但目前尚無(wú)成功晚期臨床。
索瑪魯肽是一個(gè)GLP激動(dòng)劑，已經(jīng)有一個(gè)一周一次皮下注射（商品名Ozempic）制劑和一個(gè)一日一次口服制劑(商品名Rybelsus)用于糖尿病。這個(gè)產(chǎn)品也有減肥的晚期臨床在進(jìn)行中，因為同機理的利拉魯肽已經(jīng)批準用于減肥而且索瑪魯肽二期臨床數據很好，所以索瑪魯肽增加減肥適應癥沒(méi)有懸念。GLP激動(dòng)劑也是除了SGLT2抑制劑之外唯一能夠降低心血管事件的降糖藥，但機制可能不同、而且都可能與降糖無(wú)關(guān)。除了獨霸天下的減肥療效、GLP1抑制劑降糖能力也比SGLT、DPP4抑制劑稍勝一籌，但SGLT2可以改善心衰和CKD、所以也是一個(gè)非常重要的機理。如果索瑪魯肽標簽能擴展到NASH，那將成為制藥史上少見(jiàn)的神藥級產(chǎn)品。
GLP1是個(gè)胃腸分泌促進(jìn)胰島素分泌的激素，即所謂的Incretin（胃腸分泌胰島素的縮寫(xiě)）。第一個(gè)GLP激動(dòng)劑Byetta早在2005年就上市了，后面這些GLP激動(dòng)劑都應該算是me-too藥物。但GLP1的機理非常復雜、很多功能和潛力早期并未意識到。Byetta要一天注射兩次、對于糖尿病患者來(lái)說(shuō)顯然不太理想。一周一次、或者口服是個(gè)明顯的改進(jìn)方向，現在已有多個(gè)長(cháng)期GLP1激動(dòng)劑在上市、有的已經(jīng)因為競爭太激烈而撤市。但GLP1激動(dòng)劑的故事比改進(jìn)使用方便性要復雜的多。一個(gè)突發(fā)事件是2008年后FDA要求減肥和糖尿病藥物需要證明心血管安全性，結果意外發(fā)現這類(lèi)藥物能降低心血管事件。當時(shí)有個(gè)口服競爭機理即DPP4抑制劑看上去更符合糖尿病的治療，雖然DPP4也成為一類(lèi)非常成功的降糖藥，但在幾個(gè)超大型臨床試驗中只顯示可以安全降糖、并無(wú)降低心血管事件功能。而另一個(gè)incretin GIP則基本一事無(wú)成。
以前認為減肥藥必須口服也是個(gè)誤解，即使對于減肥這樣藥物療效也是第一位的、而GLP激動(dòng)劑是唯一能比較安全降低10%以上體重的藥物。今天發(fā)現的NASH療法就更不在當年開(kāi)發(fā)這個(gè)項目時(shí)的考慮之內，那是還沒(méi)幾個(gè)人知道NASH這個(gè)詞。雖然多數NASH藥物都是代謝病藥物半路出家而來(lái)，但能顯著(zhù)改善NASH的機理也是寥若晨星、并不是減肥藥都能改善脂肪肝。GLP1激動(dòng)劑的高價(jià)值也激勵了相關(guān)技術(shù)的成長(cháng)，Rybelsus是第一個(gè)口服多肽藥物。Me-too藥物經(jīng)常被認為是個(gè)低回報投入，但對于某些機理來(lái)說(shuō)搞清楚其最有價(jià)值應用通常需要長(cháng)于專(zhuān)利期的研究，對于SGLT和GLP來(lái)說(shuō)降糖這個(gè)首選適應癥并非這些機理的真正價(jià)值所在。在某些情況下后上市的藥物反而可能有一些優(yōu)勢，如當年最后上市的ACE1抑制劑Altace獨自進(jìn)入心肌保護。新藥研發(fā)速度當然很關(guān)鍵，但很多時(shí)候更像馬拉松、最后的贏(yíng)家比賽開(kāi)始時(shí)并不引人注目。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
