近日，動(dòng)脈網(wǎng)獲悉，黑石集團和美國生物技術(shù)公司Alnylam Pharmaceuticals達成20億巨額美元的戰略融資合作，用以加速RNA干擾（RNA interference,以下簡(jiǎn)稱(chēng)RNAi）治療學(xué)的發(fā)展。此次融資，是生物技術(shù)公司有史以來(lái)最大的私人融資之一。

       此次交易主要包括以下內容：

       由黑石生命科學(xué)公司（Blackstone Life Sciences）牽頭的10億美元承諾付款，用于獲得Alnylam 50％的特許權使用費等；

       由GSO（黑石集團的全球信貸投資平臺）牽頭提供的第一筆資金優(yōu)先抵押貸款中的最高一筆款項7.5億美元；

       由黑石生命科學(xué)公司提供1.5億美元的資金，用于開(kāi)發(fā)Alnylam的心臟代謝計劃vutrisiran和ALN-AGT；

       剩余1億美元購買(mǎi)Alnylam普通股。

       20億巨額美元激起的超大水花，讓人不禁好奇，RNAi技術(shù)到底是什么？它給如今的醫療領(lǐng)域帶來(lái)了怎樣的影響？Alnylam對其的研究又到了哪一個(gè)階段，能讓黑石集團賭下如此重注？
 

延續基于諾貝爾獎的RNAi療法研究

       RNA干擾（RNAi）是基因沉默的自然細胞過(guò)程，代表了當今生物學(xué)和藥物開(kāi)發(fā)中最有前途和最迅速發(fā)展的領(lǐng)域之一。它的發(fā)現被譽(yù)為“每十年左右發(fā)生一次的重大科學(xué)突破”，獲得了2006年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。Alnylam Pharmaceuticals是這項科學(xué)前沿技術(shù)的踐行者。

       Alnylam Pharmaceuticals Inc.成立于2002年，其總部位于馬薩諸塞州劍橋，在全球擁有1300多名員工。Alnylam的商業(yè)RNAi治療產(chǎn)品包括在美國，歐盟，加拿大，日本，巴西等國家獲得批準的ONPATTRO?，以及在美國和歐盟獲得批準的GIVLAARI?。

       John Maraganore博士是Alnylam的首席執行官兼董事。他早年在芝加哥大學(xué)獲得了生物化學(xué)和分子生物學(xué)專(zhuān)業(yè)的碩、博學(xué)位。自公司成立起，Maraganore就加入了Alnylam。

       加入Alnylam之前，Maraganore是Millennium Pharmaceuticals公司負責戰略產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的高級副總裁，主要負責腫瘤、心血管、代謝性疾病和炎癥疾病產(chǎn)品的特許經(jīng)營(yíng)。他還曾是Biogen公司的分子生物學(xué)總監和市場(chǎng)與業(yè)務(wù)發(fā)展總監，發(fā)明并領(lǐng)導了ANGIOMAX?（比伐盧定）注射劑的發(fā)現和開(kāi)發(fā)工作。

       Alnylam公司的科學(xué)顧問(wèn)和創(chuàng )始人則更加引人注目。這8位是包括在RNAi研究領(lǐng)域以及醫學(xué)研究領(lǐng)域首屈一指的全球科學(xué)家，都是些重量級人物：

Alnylam Pharmaceuticals 科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì )資料簡(jiǎn)介

（資料來(lái)源：Alnylam Pharmaceuticals官網(wǎng)）

       但重量級的團隊似乎不是問(wèn)題的所有答案。資本是真金白銀，響亮的名頭能作為附加分，但技術(shù)研究的最終成果才能說(shuō)得上話(huà)。“每十年左右發(fā)生一次的重大科學(xué)突破”的名頭讓RNAi成為焦點(diǎn)，而“天將降大任于斯人也”應歷經(jīng)千番磨練的命運也落在了Alnylam身上。研究前期，Alnylam沒(méi)少讓投資者們睡得不踏實(shí)。
 

重磅藥物出世前的風(fēng)波

       2010年9月13日，美國Alnylam公司的癌癥新藥治愈19名晚期患者的新聞引起一陣轟動(dòng)。Alnylam公司聲稱(chēng)，找到了一種能夠治愈所有癌癥的新型藥物。此話(huà)一出，引起人們熱切討論：這是人類(lèi)征服癌癥的開(kāi)始嗎？

       可是好景不長(cháng)。2012年5月30日，Alnylam公司宣布ALN-RSV01 IIb臨床試驗失敗。幾個(gè)月之間，Alnylam股價(jià)跌了近30%。但這次失敗沒(méi)讓Alnylam氣餒。6月7日，Alnylam就啟動(dòng)了ALN-TTR02 II期臨床試驗。7月15日，Alnylam與中國世方藥業(yè)積極展開(kāi)合作，開(kāi)發(fā)治療肝癌的核糖核酸干擾藥物ALN-VSP。

       2013年7月15日，Alnylam公布RNAi靶向療法ALN-TTRsc I期A(yíng)TTR臨床積極數據。8月23日，Alnylam獲得了兩項FDA關(guān)于其研發(fā)的血友病藥物ALN-AT3的罕用藥地位認可。

       一切似乎在向好的態(tài)勢發(fā)展。奔著(zhù)廣闊的發(fā)展前景，賽諾菲、羅氏等一些制藥巨頭與Alnylam合作的合作，投資的投資，紛紛表現出重返RNAi療法研究的跡象。

       2015年8月，Alnylam公司開(kāi)發(fā)的新型RNAi療法還一度被認為有可能打敗當時(shí)安進(jìn)、賽諾菲公司推出的PCSK9藥物。當時(shí)，Alnylam的新型療法ALN-PCSsc能降低患者體內的LDL含量達到64%-83%，而賽諾菲推出的Praluent和安進(jìn)推出的Repatha的臨床三期數據分別為36%-59%和60%。而且，ALN-PCSsc的治療只需要每季度甚至每半年注射一次，Praluent和Repatha平均每年要注射26次。Alnylam賺足了風(fēng)頭，但挫折也悄然而至。

       2016年10月2日，Alnylam旗下用于治療α-1抗胰蛋白酶缺陷癥的療法ALN-AAT因出現安全問(wèn)題而被迫中止。消息一經(jīng)公布，公司市值當天就蒸發(fā)了約5億美元之多。10月7日，公司開(kāi)發(fā)的用于治療遺傳性ATTR淀粉樣蛋白病變新藥revusiran臨床III期研究被爆治療組患者死亡率過(guò)高又被迫中止,致使Alnylam公司股價(jià)暴跌41%，RNAi療法再受重創(chuàng )。

       命運繼續開(kāi)著(zhù)玩笑。2017年9月，Alnylam血友病療法fitusiran出現患者意外死亡，RNAi療法的安全問(wèn)題又被推到了風(fēng)口浪尖。雖然同期的givosiran用于急性肝卟啉癥（AHP）的治療目前一切順利，但fitusiran的失敗還是在投資者中引發(fā)了普遍恐慌。

       接二連三的沉重打擊讓RNAi療法蒙上了一層陰云。Alnylam做著(zhù)“繼續”or“放棄”的選擇題。若就此放棄，之前所有的大量投入都付之東流不說(shuō)，此領(lǐng)域恐怕也再難有人涉足。繼續研究，Alnylam會(huì )承擔巨大的輿論壓力，也仍然面臨失敗的風(fēng)險。但一旦成功，就開(kāi)啟了人類(lèi)醫療技術(shù)的新篇章。

       或許是醫療變革誕生的必然，Alnylam選擇了負重前行。
 

全球首款RNAi藥物Onpattro獲批上市

       2018年3月13日，Alnylam罕見(jiàn)病新藥Lumasiran獲得FDA突破性療法認定，主要用于治療原發(fā)性高草酸尿癥（PH1）I型。

       2018年8月11日，美國FDA宣布批準Alnylam研發(fā)的RNAi藥物Onpattro（patisiran）輸注治療，用于遺傳性甲狀腺素轉運蛋白相關(guān)淀粉樣變性（hATTR）引起的周?chē)窠?jīng)疾病患者。這是FDA批準的首款用于治療由hATTR引起的多發(fā)性神經(jīng)病患者的療法，也是FDA批準的首款小干擾RNA藥物。

       hATTR影響了全球約50000人，是一種罕見(jiàn)且致命的遺傳性疾病。這種疾病會(huì )在體內器官和組織中形成稱(chēng)為淀粉樣蛋白的蛋白質(zhì)纖維異常沉積物，干擾器官和組織的正常功能。當這些蛋白質(zhì)沉積發(fā)生在周?chē)窠?jīng)系統中，會(huì )導致手臂、腿、手和腳的感覺(jué)喪失、疼痛或不能移動(dòng)，心臟、腎 臟、眼睛和胃腸道的功能也會(huì )受到一定影響。該病的治療方法通常側重于癥狀管理，這一領(lǐng)域的醫療需求亟待滿(mǎn)足。

       Onpattro是一種靶向轉甲狀腺素蛋白的小干擾RNA（Small interfering RNA，也稱(chēng)siRNA）療法，這類(lèi)藥物通過(guò)沉默一部分參與致病的RNA起作用。Onpattro將小干擾RNA包裹在脂質(zhì)納米顆粒中，在輸注治療中將藥物直接遞送至肝 臟，干擾異常形式TTR的RNA產(chǎn)生。通過(guò)阻止TTR的產(chǎn)生，Onpattro可以幫助減少周?chē)窠?jīng)中淀粉樣沉積物的積累，改善患者癥狀，幫助患者更好地控制病情。

       “hATTR多發(fā)性神經(jīng)病對治療方法的需求歷來(lái)已久。這種獨特的靶向療法為這些患者提供了一種創(chuàng )新的治療方法，可以直接影響這種疾病的潛在病因。”FDA藥物評估和研究中心神經(jīng)病學(xué)產(chǎn)品部主任Billy Dunn博士說(shuō)道。

       目前，Onpattro已在美國和歐盟分別于2018年8月10日和8月30日獲批，成為RNAi現象被發(fā)現整整20年以來(lái)獲準上市的首款RNAi藥物。隨后，Onpattro陸續在德國、日本、英國、加拿大、巴西等國家獲批推出，用于治療hATTR淀粉樣變性。

RNAi藥物Onpattro目前獲批情況

       業(yè)界對Onpattro的商業(yè)前景十分看好。醫藥市場(chǎng)調研機構EvaluatePharma預測，Onpattro在2024年的銷(xiāo)售額將達到13.08億美元。

       2019年11月21日，Alnylam又一創(chuàng )新藥物Givlaari獲美國FDA批準，用于治療急性肝卟啉癥(AHP)。2020年3月5日，Givlaari獲得歐盟批準上市。這是全球第二款RNAi藥物。

       急性肝卟啉癥(AHP)是一類(lèi)非常罕見(jiàn)的遺傳性疾病，其長(cháng)期并發(fā)癥包括慢性神經(jīng)性疼痛、高血壓、慢性腎病和肝病等。該病包括4種亞型，每種亞型均由導致肝內血紅素生物合成途徑的一種酶缺乏的遺傳缺陷引起。這些缺陷導致神經(jīng)**血紅素中間產(chǎn)物氨基乙酰丙酸（ALA）和膽色素原（PBG）的積聚，而ALA被認為是引起疾病發(fā)作以及兩次發(fā)作之間的持續癥狀的主要原因。AHP患者經(jīng)常會(huì )遭受慢性疼痛和難以忍受的、致衰性的疾病發(fā)作，但目前可用的治療方案有限。

       Givlaari是治療急性肝卟啉癥的一款變革性藥物。該藥通過(guò)皮下注射RNAi療法，靶向氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1）治療急性肝卟啉癥。該藥每月給藥一次，可持續顯著(zhù)降低誘導的肝 臟ALAS1水平，從而將神經(jīng)**血紅素中間產(chǎn)物氨基乙酰丙酸（ALA）和膽色素原（PBG）降低至正常水平。通過(guò)減少這些中間產(chǎn)物的積累，Givlaari能夠有效預防或減少?lài)乐睾臀＜吧腁HP發(fā)作的發(fā)生，控制慢性癥狀，減輕疾病負擔。

       2020年4月16日，美國FDA又授予Alnylam的一款RNAi療法vutrisiran快速通道資格，用于治療成人遺傳性甲狀腺素轉運蛋白相關(guān)淀粉樣變性（hATTR）引起的多發(fā)性神經(jīng)病。

       目前，Alnylam還有兩款RNAi療法正在接受監管機構的審查，其中一款是lumasiran，用于治療原發(fā)性高草酸尿癥1型(PH1)；另一款是inclisiran，用于治療高膽固醇血癥，預計都將在今年獲批上市。此外，該公司管線(xiàn)中還有6款RNAi療法處于后期臨床開(kāi)發(fā)。

Alnylam Pharmaceuticals產(chǎn)品管線(xiàn)

（圖片來(lái)源：Alnylam Pharmaceuticals官網(wǎng)）
 

關(guān)于諾獎技術(shù)的后續

       此前，TMC與Alnylam簽訂了許可及合作協(xié)議，獲得了inclisiran的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利。2019年11月，諾華以97億美元收購了TMC，將inclisiran收入囊中。

       目前，市面上已有兩款以PCSK9為靶點(diǎn)的降膽固醇藥物，但它們需要每2周或每月給藥一次。Inclisiran每6個(gè)月給藥一次，一年只需給藥2次，在治療便利性方面非常具有優(yōu)勢。醫藥市場(chǎng)調研機構EvaluatePharma預測，inclisiran上市后的年銷(xiāo)售峰值將達到26億美元。

       RNAi藥物Onpattro、Givlaari的接連問(wèn)世，表明著(zhù)醫療技術(shù)變革時(shí)代的到來(lái)。黑石生命科學(xué)全球負責人Nicholas Galakatos博士表示，Alnylam的RNA干擾技術(shù)代表了當今生物學(xué)和藥物開(kāi)發(fā)中最有前途和最迅速發(fā)展的領(lǐng)域之一。這是黑石選擇Alnylam的理由。