Tim Freeman，富瑞曼科技有限公司總經(jīng)理，解釋了濕法造粒過(guò)程中，工藝相關(guān)的綜合表征如何控制片劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，幫助定義口服固體制劑生產(chǎn)中所涉及的設計空間。
濕法造粒采用質(zhì)量源于設計（QbD）的方法，要求制造商充分理解工藝變量之間的關(guān)系，如粉體性能和設備設置，以及最終產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）。制造商通過(guò)理解過(guò)程中的變量對最終顆粒特性的影響，以及它們對最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響，從而開(kāi)發(fā)出設計空間。此外，強大的設計空間可以控制工藝變量，來(lái)生成具有目標特性且有質(zhì)量保證的片劑。
用于QbD的動(dòng)態(tài)表征
材料性能的變化以及工藝設置，為制造商提供了挑戰和機會(huì )。材料本身批次之間可能存在差異，因此理解材料在條件變化的生產(chǎn)過(guò)程中的行為，使得操作者能夠開(kāi)發(fā)出設計空間進(jìn)行運行。
如果所使用的表征技術(shù)能夠提供可重復且可靠的結果，并與具體的工藝條件相關(guān)聯(lián)，那么在處理粉體時(shí)將挑戰轉化為機遇的能力將大大增強。與許多其他已廣泛使用的粉體流動(dòng)測試技術(shù)（如振實(shí)密度、安息角和剪切單元）不同，動(dòng)態(tài)測試方法模擬了典型的工藝條件，從而提供了更易于影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的材料性能信息。
評價(jià)濕顆粒
使用粉體流變儀進(jìn)行動(dòng)態(tài)測試，測量通過(guò)樣品時(shí)濕顆粒施加在槳葉上的阻力，來(lái)評估濕顆粒的特性。該阻力表示為"流動(dòng)能"，通過(guò)直接測量槳葉穿過(guò)粉體時(shí)的旋轉扭矩和軸向作用力來(lái)計算。
流動(dòng)能受到許多特性的影響，包括顆粒間摩擦和機械互鎖、毛細結合的強度和顆粒間的粘結作用。在高剪切濕法造粒（HSWG）中，添加水和功（剪切作用）得到更大、更致密、更黏附的顆粒，通常產(chǎn)生更高的流動(dòng)能，因為這些更大、更密的顆粒較難使用槳葉進(jìn)行置換移動(dòng)，同時(shí)也更不易壓縮。
流動(dòng)能通常由基本流動(dòng)能或BFE代表，也是固水比、葉輪轉速和粘結劑溫度的函數，流動(dòng)能與工藝設置之間的強大關(guān)系可確定關(guān)鍵工藝參數和設計空間。具有測試物料濕狀態(tài)下的能力，確保盡早應用于生產(chǎn)工藝中。
下面的案例研究展示了基于動(dòng)態(tài)流動(dòng)特性的成熟設計空間如何應用于濕法造粒過(guò)程，
從而確定最終目標片劑的CQA。
案例分析：通過(guò)顆粒質(zhì)量定義濕法造粒
以下研究了定義非處方藥生產(chǎn)設計空間的兩個(gè)方面[1]。
首先，通過(guò)流變學(xué)性質(zhì)定量研究了造粒機變量與所得顆粒質(zhì)量之間的關(guān)系。采用中試規格HSWG工藝制備顆粒，然后研磨、添加潤滑劑，使用流化床干燥機干燥，最終制成片劑。HSWG步驟之后緊接著(zhù)，使用FT4粉體流變儀（Freeman Technology, UK）測量了濕顆粒的動(dòng)態(tài)、整體和剪切特性。
研究第一階段的結果（圖1）表明，通過(guò)對工藝參數的理解，特別是固水比和葉輪轉速，可以預測濕顆粒的BFE。因此，通過(guò)調整這些參數，操作者可以得到期望的BFE值。
然后進(jìn)行第二項研究以確定顆粒性質(zhì)如何影響所得片劑的CQA。
片劑硬度將取決于模具填充深度、混合物透氣性和壓降，而這些反過(guò)來(lái)又受到顆粒密度、流動(dòng)特性、壓縮性和運行速度等因素的影響。為了分離出顆粒性能與片劑質(zhì)量之間的關(guān)系，本研究采用調節片劑硬度來(lái)補償工藝參數的差異。
圖1：濕顆粒基本流動(dòng)能（BFE）的實(shí)際與預測值
分析壓片數據（圖2）可知，濕顆粒BFE與調節硬度之間存在較強的相關(guān)性。因此，結合兩項研究可知如何控制關(guān)鍵工藝參數來(lái)得到片劑的CQA。
圖2：片劑硬度與濕顆粒BFE的關(guān)系
之前的研究也證明工藝變量與CQA之間的關(guān)系，以及該方法如何應用于連續濕法造粒的過(guò)程[2]。
開(kāi)發(fā)設計空間用于獲取CQA
從造粒到壓制的每一階段都必須有效地發(fā)揮作用，才能生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品。在生產(chǎn)過(guò)程中的任意時(shí)刻，不受控制的變量都可能導致產(chǎn)品缺陷和操作停機。取得強大的設計空間，為操作人員提供了調整設置、保證質(zhì)量的機會(huì )。在這個(gè)例子中，已證明濕顆粒的BFE與藥片的質(zhì)量直接相關(guān)。在充分理解相關(guān)材料性能和關(guān)鍵工藝參數的基礎上，可采用QbD或設計空間方法進(jìn)行單批造粒和片劑生產(chǎn)，并將潛在的上游問(wèn)題轉化為工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量?jì)?yōu)化的機會(huì )。
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參考文獻
1: T. Freeman, P. Kishinevskaya, J. Huang , M. Moshgbar, John Yin, Evaluating the Design Space for the Batch Manufacture of an OTC Medicine, , Freeman Technology, Pfizer Inc.
2: T. Freeman, A. Birkmire & B. Armstrong, A QbD Approach to Continuous Tablet Manufacture, Procedia Engineering, 102 (2015), pp443-449
作者簡(jiǎn)介 - Tim Freeman，富瑞曼科技有限公司總經(jīng)理
自20世紀90年代末，Tim Freeman作為粉體表征公司富瑞曼科技有限公司的總經(jīng)理，在FT4粉體流變儀?和通用型粉體測試儀的設計和持續發(fā)展方面發(fā)揮了重要作用。Tim與各專(zhuān)業(yè)機構合作并參與行業(yè)活動(dòng)，對促進(jìn)粉體加工領(lǐng)域的發(fā)展做出了杰出貢獻。
Tim擁有英國薩塞克斯大學(xué)的機電一體化學(xué)位。他是美國結構化有機微粒系統工程研究中心 (Engineering Research Center for Structured Organic Particulate Systems) 許多項目組的導師，并經(jīng)常組織粉體表征和加工領(lǐng)域的行業(yè)會(huì )議。作為美國藥學(xué)科學(xué)家協(xié)會(huì ) (AAPS) 的"過(guò)程分析技術(shù)"焦點(diǎn)小組的前任主席，Tim是制藥技術(shù)編輯顧問(wèn)委員會(huì )的成員，以及《歐洲藥物評論》雜志的行業(yè)專(zhuān)家組成員。Tim還是化學(xué)工程師學(xué)會(huì )"顆粒技術(shù)"特別興趣小組的委員會(huì )成員、ASTM負責粉體和松裝固體的特性和處理的D18.24小組委員會(huì )副主席，以及美國藥典 (USP) 通論 - 物理分析專(zhuān)家委員會(huì ) (GC-PA EC) 的成員。
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