近年來(lái)，在國家的政策引導之下，國內創(chuàng )新藥的開(kāi)發(fā)異常火熱。許多制藥公司都開(kāi)設了自己的創(chuàng )新部門(mén)，且無(wú)論是自己搞項目，還是BD部門(mén)買(mǎi)項目，發(fā)展創(chuàng )新藥，似乎成為了一家制藥公司必備的業(yè)務(wù)之一。故，針對于創(chuàng )新藥“開(kāi)發(fā)與評價(jià)”的內容與程序，筆者在此作淺略概要，希望拋磚引玉，聽(tīng)到更好的聲音。

       1創(chuàng )新藥“開(kāi)發(fā)與評價(jià)”都有哪些工作？

       創(chuàng )新藥“開(kāi)發(fā)與評價(jià)”，按照國內兩報兩批的程序，第一階段為IND的申報審批，第二階段為NDA的申報審批。新藥IND階段，首先要考察所選定候選藥物的成藥性屬性特征，之后相繼對臨床前藥學(xué)、藥理、毒理進(jìn)行開(kāi)發(fā)，并綜合形成臨床前評價(jià)內容；而NDA階段，是在IND數據進(jìn)一步完善夯實(shí)的基礎上，結合科學(xué)詳實(shí)的臨床數據統計結果，證明所開(kāi)發(fā)品種的安全-有效-質(zhì)量可控，以爭取獲得國家局的上市批準。

       Ø 臨床前評價(jià)~成藥性

       該階段即是一個(gè)過(guò)程的結束，也是一個(gè)里程碑的開(kāi)始；結束的是開(kāi)發(fā)前成百上千個(gè)化合物的篩選、先導的確定、先導的修飾優(yōu)化等工作，開(kāi)始的是候選藥物的確定與開(kāi)發(fā)。其主要任務(wù)是成藥性研究和新藥臨床前的藥學(xué)、藥效學(xué)與分子機制、藥動(dòng)學(xué)及安全性評價(jià)等。

       候選藥物可以源于合成、可以源于天然產(chǎn)物提取、還可以是從化合物庫中得到。隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和對疾病的不斷深入了解，基于靶點(diǎn)的藥物設計已成為發(fā)現新藥的重要途徑；藥物靶點(diǎn)一般包括酶、受體、離子通道和核酸等，研究一般通過(guò)深入了解靶標、活性及與疾病關(guān)系等信息，主動(dòng)設計出對靶標有激動(dòng)或抑制作用的新化學(xué)實(shí)體（NCE）作為候選。利用這種方法得到的新藥具有作用機制與藥效明確、不良反應在一定程度上可預測等特點(diǎn)，但這種方法往往需要合成大量的化合物，這就涉及臨床前評價(jià)的另一個(gè)方面，即成藥性研究。

       成藥性，首先是進(jìn)行初步篩選，要求用簡(jiǎn)單、明確、有效的實(shí)驗模型迅速的將符合預期的化合物暴露出來(lái)。初篩的重點(diǎn)一般是放在藥理活性和**兩個(gè)方面，以期得到低毒高活的候選藥物進(jìn)行進(jìn)一步的系統評價(jià)。當候選藥物的成藥性問(wèn)題基本確定之后，須進(jìn)一步進(jìn)行藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)等方面的系統評價(jià)。

     Ø 臨床前評價(jià)~藥學(xué)評價(jià)

       藥學(xué)評價(jià)的具體研究項目涉及藥化、藥劑、藥分和質(zhì)量標準研究等內容。

       藥化部分，主要包括候選藥物結構的確證和物理化學(xué)性質(zhì)（晶型、穩定性、溶解度、吸濕性、溶解性、粘度等）的研究，實(shí)驗室可行的合成工藝路線(xiàn)向規模生產(chǎn)的轉化及成本的合理控制等。雖然這部分工作循序漸進(jìn)，但其在放大的過(guò)程中，很容易對質(zhì)量部門(mén)增加一定的工作量，故最好在小試階段即對工藝路線(xiàn)實(shí)現真正意義的確定。

       藥劑部分，研究中比較重要的是體外溶出度和生物利用度研究，前者是劑型選擇的依據之一，后者在考察藥物體內吸收、預測藥物療效、指導臨床用藥等方面具有重要意義；處方劑型和制備工藝研究將為臨床提供安全、有效、穩定并具有生物活性、均勻性和實(shí)用性的臨床制劑。這階段的工作雖然在原料藥、質(zhì)量、甚至是GLP之后，但如果過(guò)分的“晚介入”，很容易對整個(gè)項目的進(jìn)度造成影響，創(chuàng )新藥不同于仿制，一切皆有可能發(fā)生。

       藥分與質(zhì)量標準，可以說(shuō)貫穿始終，并隨著(zhù)開(kāi)發(fā)的進(jìn)程形成適用于不同階段的方法和標準。從原料藥正式進(jìn)入開(kāi)發(fā)，分析質(zhì)量部門(mén)即開(kāi)始對起始物料、中間體、API、雜質(zhì)的檢測方法進(jìn)行開(kāi)發(fā)，并隨著(zhù)進(jìn)度進(jìn)行方法的驗證，再到一步步的正式檢測。這一過(guò)程不但需要和合成團隊進(jìn)行不停的溝通，接下來(lái)還會(huì )和制劑團隊進(jìn)行溝通，時(shí)間周期較長(cháng)。

       Ø  臨床前評價(jià)~藥理學(xué)

       該階段的藥理學(xué)研究包括：主要藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、安全藥理學(xué)、及初步作用機制等，主要是為了了解新藥對機體主要系統的影響情況及可能的分子機制。

       主要藥效學(xué)，一般至少要求用2種以上動(dòng)物（至少一種為非嚙齒類(lèi)）、2種以上方法、2個(gè)途徑（一種是臨床給藥途徑，一種是直接進(jìn)入循環(huán)的途徑）、3個(gè)劑量、空白對照、陽(yáng)性對照和模型對照等；藥動(dòng)學(xué)一般要求3個(gè)劑量，提供常規藥動(dòng)學(xué)參數、模室類(lèi)型和分布排泄規律等；安全藥理學(xué)，一般要求2~3個(gè)有效劑量、臨床給藥途徑、至少觀(guān)察藥物對心血管系統、呼吸系統和神經(jīng)系統的影響。

       Ø 臨床前評價(jià)~毒理學(xué)

       臨床前毒理學(xué)評價(jià)，是新藥評價(jià)的另一核心內容，也是新藥評審中備受關(guān)注的一個(gè)環(huán)節，藥物**的大小直接決定新藥能否進(jìn)行臨床試驗，乃至上市銷(xiāo)售，臨床前毒理學(xué)評價(jià)中所有工作都要求在具備GLP資質(zhì)的實(shí)驗室完成，并由該實(shí)驗室出具結果報告。GLP研究的內容主要有急毒、長(cháng)毒、毒動(dòng)學(xué)、特殊**、局部用藥**、過(guò)敏試驗、刺激性試驗和藥物依賴(lài)性試驗等十余項，但并非所有的藥物都需要做所有的試驗，這常需根據藥物擬適用范圍等情況進(jìn)行合理選擇后實(shí)施。

       Ø 臨床前評價(jià)結果及接下來(lái)的臨床評價(jià)

       以上工作的最后體現形式是完成全部申報臨床試驗所需的資料，并進(jìn)入到IND階段，若成功獲得臨床試驗批文，即可馬上啟動(dòng)臨床評價(jià)工作。

       臨床評價(jià)工作的任務(wù)是在人體上確證新藥的安全性與有效性，同時(shí)再結合完成相應的后續藥理毒理及藥學(xué)方面的工作。臨床評價(jià)是新藥評價(jià)的又一關(guān)鍵環(huán)節，臨床無(wú)效或**相對于療效太大均不可能獲批上市。其主要內容是臨床療效、**和不良反應觀(guān)察，按我國現行規定分I~IV期臨床研究：第I期是在少數正常健康人體上進(jìn)行研究，目的是研究人體對新藥的耐受程度并給出安全的給藥范圍，同時(shí)提供人體藥動(dòng)學(xué)參數；第II期是隨機雙盲對照研究，主要觀(guān)察藥效和在人體上的不良反應；第III期是臨床研究，主要是擴大規模的臨床試驗；IV期在新藥獲批上市銷(xiāo)售后繼續開(kāi)展擴大范圍的臨床試驗、特殊臨床試驗、補充臨床試驗和不良反應觀(guān)察等。新藥能否成功上市取決于臨床評價(jià)的結果，這個(gè)階段工作的最后體現形式是完成全部申報新藥生產(chǎn)所需的資料，進(jìn)入到NDA階段。

       2創(chuàng )新藥“開(kāi)發(fā)與評價(jià)”的程序邏輯

       在簡(jiǎn)要概述了創(chuàng )新藥“開(kāi)發(fā)與評價(jià)”主要內容的基礎上，我們再聊聊在這一過(guò)程中，是在什么樣的SOP基礎上開(kāi)展工作的。

       Ø 創(chuàng )新藥開(kāi)發(fā)的系統性

       首先，新藥的開(kāi)發(fā)與評價(jià)，是一個(gè)系統；其需要多個(gè)模塊、多個(gè)學(xué)科同時(shí)開(kāi)展工作、協(xié)同作戰、一起沖鋒；各學(xué)科之間對新藥評價(jià)工作來(lái)說(shuō)既相互銜接、相互補充，又相互制約，不同單位之間更是有數不過(guò)來(lái)的因素可影響評價(jià)工作的進(jìn)度和進(jìn)程。

       許多科研工作者在試圖制訂一個(gè)科學(xué)合理、具有可行性的工作流程，以便提升工作效率以免耽誤進(jìn)度。但由于每個(gè)新藥品種各不相同，在評價(jià)過(guò)程中出現的問(wèn)題千差萬(wàn)別，所以目前尚沒(méi)有一個(gè)可以適用于各類(lèi)藥物且能被各學(xué)科負責人所接受的統一方案。只能就新藥評價(jià)的全過(guò)程，設計一個(gè)大體上適用于所有藥物的相對比較原則化、籠統化，既能反映藥物評價(jià)工作的共性，又盡量兼顧具體藥物個(gè)性的一個(gè)基本框架程序。現如今，大都按照國內兩報兩批的進(jìn)程來(lái)制定計劃。

       Ø 圍繞“藥理-臨床數據”的邏輯主線(xiàn)

       臨床前評價(jià)除了藥學(xué)研究工作外，以藥理學(xué)評價(jià)為主線(xiàn)，可分成藥效學(xué)初篩、主要藥效學(xué)試驗、一般藥理學(xué)研究及可能的作用機制研究三個(gè)時(shí)期；臨床評價(jià)分為I至IV期，以這7個(gè)時(shí)期為主要流程，各學(xué)科評價(jià)工作相應展開(kāi)；當臨床前階段結束時(shí)提出IND資料。臨床II期結束后，則可以總結整理資料上報申請試生產(chǎn)；而臨床III期結束后則可申請轉為正式生產(chǎn)。

       一個(gè)優(yōu)秀的新藥評價(jià)總負責人（需要強大的話(huà)語(yǔ)權），需要具備組織協(xié)調好各方面的工作能力。也就是說(shuō)，要將各學(xué)科工作的總體安排合理、詳細，做到定人、定內容和定時(shí)間，決定哪些評價(jià)項目先上，哪些可以緩一緩。甚至雖然有時(shí)從某一學(xué)科角度來(lái)講，一次性完成全部實(shí)驗省時(shí)、省力、省經(jīng)費，但從整個(gè)評價(jià)質(zhì)量和速度考慮，可能不得不停下來(lái)，等別的學(xué)科評價(jià)結果出來(lái)后才能決定下一步如何進(jìn)行，所以新藥評價(jià)工作也有局部服從整體的問(wèn)題，這就需要負責人QbD的思考和統籌。

       Ø 各學(xué)科排工作舉例

       如果把各個(gè)學(xué)科的工作和各個(gè)時(shí)期的藥理評價(jià)相對應起來(lái)，就可以看到新藥評價(jià)在不同階段對相關(guān)學(xué)科的要求。反之，各學(xué)科也可以根據新藥當時(shí)所處的評價(jià)階段，了解自己應該完成的工作，并以系統的思考來(lái)決定自己模塊的進(jìn)度。

       例如，急毒評價(jià)應該在初篩階段完成，掌握該新藥**大小、急性中毒癥狀及救治措施，還可通過(guò)LD50和ED50的比值，即安全系數，初步判定該藥安全范圍的大小；而長(cháng)期**評價(jià)應當在臨床前階段完成，以便為臨床用藥的劑量及不良反應檢測提供依據；原料藥的鑒別及含量測定應在主要藥效學(xué)前進(jìn)行，使用含量不準甚至沒(méi)有含量規格的藥物得到的藥效學(xué)評價(jià)結果必然是沒(méi)有意義的；再如劑型確定前工作，如結晶大小、晶型、溶出速度、藥物與輔料的相互作用和穩定性試驗等也應早做，因為這些重要的物理化學(xué)性質(zhì)關(guān)系到評價(jià)結果的可重復性和可靠性。一般認為，臨床前藥動(dòng)學(xué)評價(jià)一般與主要藥效學(xué)評價(jià)同時(shí)進(jìn)行，如果能夠在長(cháng)期**試驗開(kāi)始前完成最好，因為以上兩個(gè)評價(jià)的結果對長(cháng)期**評價(jià)給藥劑量和周期設計、**靶器官的尋找及病理檢查器官的確定都有參考價(jià)值。

       3小結

       以上內容，即筆者對創(chuàng )新藥開(kāi)發(fā)與評價(jià)的粗淺學(xué)習和認識。創(chuàng )新藥的開(kāi)發(fā)，即有經(jīng)驗的積累，而更多的是對各學(xué)科的理解以及對信息的不斷汲取學(xué)習，無(wú)一招制敵之術(shù)，須融會(huì )貫通理解其核心脈絡(luò )。在接下來(lái)，筆者會(huì )對新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中的技術(shù)問(wèn)題，進(jìn)行進(jìn)一步的細述，同樣，希望產(chǎn)生拋磚引玉的效果，以共同進(jìn)步。