【新聞事件】：4月16日，Moderna 官網(wǎng)宣布獲得美國政府生物醫(yī)學高級研究署（DARBA）給予的4.83億美元的支持，用于該公司針對新冠病毒的mRNA**加速開發(fā)中從臨床到生產的全過程。Moderna股票從發(fā)布消息至周五漲幅大概20%。
【藥源解析】：據(jù)自然藥物發(fā)現(xiàn)4月9號一篇文章報導，全世界目前一共有大概115個在研**項目，主要分布在北美，中國，歐洲還有澳洲及日韓。其中78項有公開數(shù)據(jù)證實處于活躍開發(fā)階段，并且有5項進入了臨床試驗階段。中國三項，分別為武漢病毒所的腺病毒載體**，武漢生物制品研究所和武漢病毒所的滅活**，以及北京科興中維生物的滅活**。美國兩項為Moderna 的mRNA**以及Inovio公司的DNA **。
目前中國開發(fā)的各種新冠**遵從傳統(tǒng)**開發(fā)思路（減毒，滅活，重組亞單位），靠人工合成重組蛋白質作為抗原引起人體產生獲得性免疫。而美國的這兩個**則是相對更新的技術，直接調控到蛋白質的復制層面，通過人工合成核酸藥物，將藥物遞送至細胞內讓人體自然合成對抗病毒的抗體。值得注意的是，這五項**的研發(fā)都瞄準新冠病毒表面的S蛋白，試圖在人體引入與S蛋白結構高度相似的抗原，產生相應抗體，從而得到對病毒的獲得性免疫。
**的研發(fā)是一個充滿挑戰(zhàn)的領域。直到今天，不是每一種病毒對應的**都研發(fā)成功的。很多我們熟悉的病毒，比如HIV病毒，流感病毒至今沒有**。其背后有很多復雜因素。首先人群中有多少人可以產生應答。新冠病毒大概有30%的病人治愈后體內并沒有檢測到抗體，令人擔心**對有些人群可能無效。再者HIV**研制過程中就發(fā)現(xiàn)，病人體內檢測到抗體，但是抗體的數(shù)量不足以避免二次感染，臨床試驗結果和安慰劑逼平，導致臨床失敗。這個情況和目前新冠的類似，有報道稱在治愈病人體內發(fā)現(xiàn)病毒與抗體共存，或者病人體內有抗體沒有病毒，所以不清楚是否會被二次感染。如果活病毒本身都沒有讓病人產生足夠的抗體抵抗二次感染，那么**能產生足夠抗體對抗病毒來襲的可能性要更低。
產生的抗體能夠持續(xù)多久也是一個疑問。所以**能否有效，而且效果如何會是一個需要謹慎驗證的問題。很多類似冠狀病毒盡管已經(jīng)感染多數(shù)人，但這些人仍然經(jīng)常會被重復感染，比如流感，初步推斷新冠**將不會是終身免疫的類型。新冠比流感嚴重很多 ，如果要每個季度根據(jù)病毒變異更換**，或者經(jīng)常給藥，代價將很大。目前全世界對新冠病毒的檢測很多是抗體試劑，其檢測原理決定了抗體濃度數(shù)據(jù)的誤差率偏大，而且濃度數(shù)據(jù)和免疫程度還沒有辦法建立可靠相關性，這也為臨床試驗的終點標定提供了難度。在HIV **研發(fā)中也發(fā)現(xiàn)，有的蛋白會造成病毒感染情況惡化，因為蛋白恰巧可能被病毒利用成進入細胞的幫兇，稱為抗體介導增強 ADE（antibody dependent enhancement）這也是新冠**臨床試驗一個需要驗證的問題。中國的**目前有報道在恒河猴身上效果良好、沒有發(fā)生ADE，但這些情況都需要臨床數(shù)據(jù)進一步驗證。
mRNA這個技術起始于90年代，當時證明在小鼠中注入mRNA后可以產生該基因編碼的蛋白質，之后進展緩慢。直到進入21世紀技術進步解決了兩個瓶頸問題才得以快速發(fā)展，即利用非病毒載體脂質遞送技術解決mRNA成藥穩(wěn)定性和人體免疫系統(tǒng)對mRNA藥物排斥問題。
相比于DNA **，mRNA**更為直接，不需要進入細胞核也不會參與DNA結構改造，因而機理更簡單也更安全。相比于傳統(tǒng)**，mRNA藥物的設計不需要病毒株，只需要病毒的基因序列。而且mRNA藥物，無需細胞培養(yǎng)或者動物源基質，生產過程比蛋白質簡單，所以成本更低。同時mRNA屬于人體細胞內自有物質，可以自然降解無代謝**。如果病毒變異，修改mRNA的結構比修改蛋白質結構容易很多。因此mRNA**最大優(yōu)勢還是速度，這對于突發(fā)疫情顯然是一個巨大優(yōu)勢。
但是mRNA這個技術目前沒有批準的藥物，2017年Curevac的mRNA癌癥**臨床二期失敗，引發(fā)公眾對mRNA免疫原性不足的擔心；而Moderna也曾經(jīng)有過Ziker**臨床顯示不能引起人體足夠的免疫原性，隨后需要修改設計。這些都可能是新冠**研發(fā)可能的絆腳石。另外也有報道描述新冠病毒表面糖基化非常豐富，這個結構造成**的研發(fā)非常困難。目前所發(fā)表的文章對病毒糖基化的研究結果各異，說明這部分情況復雜。著名投資人Geoffrey Porges認為盡管有一百多個**項目，但每個成功率都很低。2-3年之內能發(fā)現(xiàn)有效新冠**已經(jīng)是最樂觀估計。
即使發(fā)現(xiàn)有效**大規(guī)模生產也是一個大問題。一旦**研發(fā)成功，全世界對**的需求量將會史 無 前 例的巨大。重組基因蛋白一般產量不高是個問題；mRNA，盡管生產起來比重組蛋白快產量也不算高。所以需要多個研發(fā)成功的項目來加大產量供應需求。Moderna宣傳將立即在生產部門增加150號人手，而且相關人員實行三班倒以加速臨床開發(fā)，為后續(xù)生產做準備。兩**巨頭葛蘭素還有賽諾菲已經(jīng)發(fā)出合作開發(fā)申明，并愿意與其他開發(fā)商分享其佐劑技術，將打開人類開發(fā)新藥合作的新局面。
目前**研發(fā)在世界均分布在較發(fā)達國家，開發(fā)出來以后如何做到分配到落后國家也是一個大家關注的問題。蓋茨基金會是Moderna的投資方之一，NIH 也是其積極合作對象，如果研發(fā)成功，相信mRNA**會有渠道造福其他落后地區(qū)的人民。開發(fā)過程中動物試驗，臨床試驗都是同步進行的，其速度創(chuàng)記錄給業(yè)界帶來新的做事方式和標準；雖然有來自各方對于安全性的質疑，如果證明效果積極，估計會對以后的緊急藥物開發(fā)影響深遠。由于開發(fā)過程中需要用P3實驗室，對參與項目的國家在實驗室管理和配備的能力也是一種挑站，相信此后會對傳染病的研究不論是投入還是水平都起到一個促進作用。
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