【新聞事件】：4月16日，Moderna 官網(wǎng)宣布獲得美國政府生物醫學(xué)高級研究署（DARBA）給予的4.83億美元的支持，用于該公司針對新冠病毒的mRNA**加速開(kāi)發(fā)中從臨床到生產(chǎn)的全過(guò)程。Moderna股票從發(fā)布消息至周五漲幅大概20%。
【藥源解析】：據自然藥物發(fā)現4月9號一篇文章報導，全世界目前一共有大概115個(gè)在研**項目，主要分布在北美，中國，歐洲還有澳洲及日韓。其中78項有公開(kāi)數據證實(shí)處于活躍開(kāi)發(fā)階段，并且有5項進(jìn)入了臨床試驗階段。中國三項，分別為武漢病毒所的腺病毒載體**，武漢生物制品研究所和武漢病毒所的滅活**，以及北京科興中維生物的滅活**。美國兩項為Moderna 的mRNA**以及Inovio公司的DNA **。
目前中國開(kāi)發(fā)的各種新冠**遵從傳統**開(kāi)發(fā)思路（減毒，滅活，重組亞單位），靠人工合成重組蛋白質(zhì)作為抗原引起人體產(chǎn)生獲得性免疫。而美國的這兩個(gè)**則是相對更新的技術(shù)，直接調控到蛋白質(zhì)的復制層面，通過(guò)人工合成核酸藥物，將藥物遞送至細胞內讓人體自然合成對抗病毒的抗體。值得注意的是，這五項**的研發(fā)都瞄準新冠病毒表面的S蛋白，試圖在人體引入與S蛋白結構高度相似的抗原，產(chǎn)生相應抗體，從而得到對病毒的獲得性免疫。
**的研發(fā)是一個(gè)充滿(mǎn)挑戰的領(lǐng)域。直到今天，不是每一種病毒對應的**都研發(fā)成功的。很多我們熟悉的病毒，比如HIV病毒，流感病毒至今沒(méi)有**。其背后有很多復雜因素。首先人群中有多少人可以產(chǎn)生應答。新冠病毒大概有30%的病人治愈后體內并沒(méi)有檢測到抗體，令人擔心**對有些人群可能無(wú)效。再者HIV**研制過(guò)程中就發(fā)現，病人體內檢測到抗體，但是抗體的數量不足以避免二次感染，臨床試驗結果和安慰劑逼平，導致臨床失敗。這個(gè)情況和目前新冠的類(lèi)似，有報道稱(chēng)在治愈病人體內發(fā)現病毒與抗體共存，或者病人體內有抗體沒(méi)有病毒，所以不清楚是否會(huì )被二次感染。如果活病毒本身都沒(méi)有讓病人產(chǎn)生足夠的抗體抵抗二次感染，那么**能產(chǎn)生足夠抗體對抗病毒來(lái)襲的可能性要更低。
產(chǎn)生的抗體能夠持續多久也是一個(gè)疑問(wèn)。所以**能否有效，而且效果如何會(huì )是一個(gè)需要謹慎驗證的問(wèn)題。很多類(lèi)似冠狀病毒盡管已經(jīng)感染多數人，但這些人仍然經(jīng)常會(huì )被重復感染，比如流感，初步推斷新冠**將不會(huì )是終身免疫的類(lèi)型。新冠比流感嚴重很多 ，如果要每個(gè)季度根據病毒變異更換**，或者經(jīng)常給藥，代價(jià)將很大。目前全世界對新冠病毒的檢測很多是抗體試劑，其檢測原理決定了抗體濃度數據的誤差率偏大，而且濃度數據和免疫程度還沒(méi)有辦法建立可靠相關(guān)性，這也為臨床試驗的終點(diǎn)標定提供了難度。在HIV **研發(fā)中也發(fā)現，有的蛋白會(huì )造成病毒感染情況惡化，因為蛋白恰巧可能被病毒利用成進(jìn)入細胞的幫兇，稱(chēng)為抗體介導增強 ADE（antibody dependent enhancement）這也是新冠**臨床試驗一個(gè)需要驗證的問(wèn)題。中國的**目前有報道在恒河猴身上效果良好、沒(méi)有發(fā)生ADE，但這些情況都需要臨床數據進(jìn)一步驗證。
mRNA這個(gè)技術(shù)起始于90年代，當時(shí)證明在小鼠中注入mRNA后可以產(chǎn)生該基因編碼的蛋白質(zhì)，之后進(jìn)展緩慢。直到進(jìn)入21世紀技術(shù)進(jìn)步解決了兩個(gè)瓶頸問(wèn)題才得以快速發(fā)展，即利用非病毒載體脂質(zhì)遞送技術(shù)解決mRNA成藥穩定性和人體免疫系統對mRNA藥物排斥問(wèn)題。
相比于DNA **，mRNA**更為直接，不需要進(jìn)入細胞核也不會(huì )參與DNA結構改造，因而機理更簡(jiǎn)單也更安全。相比于傳統**，mRNA藥物的設計不需要病毒株，只需要病毒的基因序列。而且mRNA藥物，無(wú)需細胞培養或者動(dòng)物源基質(zhì)，生產(chǎn)過(guò)程比蛋白質(zhì)簡(jiǎn)單，所以成本更低。同時(shí)mRNA屬于人體細胞內自有物質(zhì)，可以自然降解無(wú)代謝**。如果病毒變異，修改mRNA的結構比修改蛋白質(zhì)結構容易很多。因此mRNA**最大優(yōu)勢還是速度，這對于突發(fā)疫情顯然是一個(gè)巨大優(yōu)勢。
但是mRNA這個(gè)技術(shù)目前沒(méi)有批準的藥物，2017年Curevac的mRNA癌癥**臨床二期失敗，引發(fā)公眾對mRNA免疫原性不足的擔心；而Moderna也曾經(jīng)有過(guò)Ziker**臨床顯示不能引起人體足夠的免疫原性，隨后需要修改設計。這些都可能是新冠**研發(fā)可能的絆腳石。另外也有報道描述新冠病毒表面糖基化非常豐富，這個(gè)結構造成**的研發(fā)非常困難。目前所發(fā)表的文章對病毒糖基化的研究結果各異，說(shuō)明這部分情況復雜。著(zhù)名投資人Geoffrey Porges認為盡管有一百多個(gè)**項目，但每個(gè)成功率都很低。2-3年之內能發(fā)現有效新冠**已經(jīng)是最樂(lè )觀(guān)估計。
即使發(fā)現有效**大規模生產(chǎn)也是一個(gè)大問(wèn)題。一旦**研發(fā)成功，全世界對**的需求量將會(huì )史 無(wú) 前 例的巨大。重組基因蛋白一般產(chǎn)量不高是個(gè)問(wèn)題；mRNA，盡管生產(chǎn)起來(lái)比重組蛋白快產(chǎn)量也不算高。所以需要多個(gè)研發(fā)成功的項目來(lái)加大產(chǎn)量供應需求。Moderna宣傳將立即在生產(chǎn)部門(mén)增加150號人手，而且相關(guān)人員實(shí)行三班倒以加速臨床開(kāi)發(fā)，為后續生產(chǎn)做準備。兩**巨頭葛蘭素還有賽諾菲已經(jīng)發(fā)出合作開(kāi)發(fā)申明，并愿意與其他開(kāi)發(fā)商分享其佐劑技術(shù)，將打開(kāi)人類(lèi)開(kāi)發(fā)新藥合作的新局面。
目前**研發(fā)在世界均分布在較發(fā)達國家，開(kāi)發(fā)出來(lái)以后如何做到分配到落后國家也是一個(gè)大家關(guān)注的問(wèn)題。蓋茨基金會(huì )是Moderna的投資方之一，NIH 也是其積極合作對象，如果研發(fā)成功，相信mRNA**會(huì )有渠道造福其他落后地區的人民。開(kāi)發(fā)過(guò)程中動(dòng)物試驗，臨床試驗都是同步進(jìn)行的，其速度創(chuàng )記錄給業(yè)界帶來(lái)新的做事方式和標準；雖然有來(lái)自各方對于安全性的質(zhì)疑，如果證明效果積極，估計會(huì )對以后的緊急藥物開(kāi)發(fā)影響深遠。由于開(kāi)發(fā)過(guò)程中需要用P3實(shí)驗室，對參與項目的國家在實(shí)驗室管理和配備的能力也是一種挑站，相信此后會(huì )對傳染病的研究不論是投入還是水平都起到一個(gè)促進(jìn)作用。
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