肺癌是全球發(fā)病率和致死率都是最高的癌癥之一，與占肺癌人群85%的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）在過(guò)去的10多年里取得的突出研發(fā)進(jìn)展相比，免疫和靶向藥物才剛開(kāi)始在小細胞肺癌（SCLC）治療開(kāi)疆辟土之路。
占肺癌人群15%左右的小細胞（SCLC），惡性程度和復發(fā)率更高，常會(huì )轉移到腦、骨和胃腸道等難以手術(shù)切除的器官。SCLC與NSCLC最大的不同是SCLC細胞為神經(jīng)內分泌性質(zhì)，即腫瘤細胞能接收到神經(jīng)元的信號并釋放激素至血中。SCLC分為限制期（LS，即無(wú)遠處轉移），和廣泛期（ES，即有遠處轉移），其中ES-SCLC占2/3，5年生存期低于2%，遠低于LS-SCLC的31%的5年生存率。
圖1 SCLC分類(lèi)
PD-L1抑制劑成為ES-SCLC一線(xiàn)療法
在過(guò)去的40年中SCLC的治療選擇有限，對于LS-SCLC患者，胸腔和縱膈放化療后若能產(chǎn)生應答，可以進(jìn)行預防性頭顱照射，以防止腦部轉移。對于ES-SCLC患者，順鉑或卡鉑+依托泊苷作為一線(xiàn)療法的地位難以取代，直至PD-L1抑制劑的出現。
圖2 SCLC 療法進(jìn)展
Nivolumab（納武利尤單抗）成為第一個(gè)進(jìn)入SCLC市場(chǎng)的PD-1抑制劑。基于針對SCLC患者的I/II期CheckMate-032試驗，比較Nivo單藥和Nivo+Ipi用于包括SCLC在內的其他晚期鉑類(lèi)化療經(jīng)治的實(shí)體瘤；在Nivo單藥治療組，109名SCLC患者ORR為12%，中位DOR為17.9個(gè)月；2018年8月Nivo單藥獲批用于SCLC三線(xiàn)及以上療法，Nivo+Ipi的治療方案被列入美國NCCN的SCLC治療指南，但未獲上市批準。
Nivo+Ipi雙免疫療法在一線(xiàn)鉑類(lèi)化療后ES-SCLC患者維持治療也不順利，在CheckMate-451結果顯示主要終點(diǎn)OS在Nivo+Ipi聯(lián)合組合安慰劑組分別為9.6和9.2個(gè)月，無(wú)顯著(zhù)差別，但6個(gè)月PFS率顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑，分別為21%和10%。
Pembrolizumab（帕博利珠單抗）是第二個(gè)獲批用于SCLC的PD-1抗體。基于KEYNOTE-158和028試驗中鉑類(lèi)經(jīng)治SCLC患者亞組數據，ORR為19%，DOR能達到6個(gè)月、12個(gè)月或18個(gè)月以上患者比例分別為94%、63%和56%。與Nivo類(lèi)似的是，Pembro與依托泊苷+順鉑/卡鉑聯(lián)用在ES-SCLC的III期試驗KEYNOTE-604中未到達主要終點(diǎn)之一OS，與化療相比HR=0.8，僅達到另一主要終點(diǎn)PFS，HR=0.75。
使SCLC一線(xiàn)治療真正迎來(lái)生存改善的是Atezolizumab（阿替利珠單抗），成為首個(gè)進(jìn)入SCLC市場(chǎng)的抗PD-L1抗體藥物，在IMpower133試驗中，Atezolizumab+依托泊苷+卡鉑對比化療組，OS和PFS都有顯著(zhù)改善，分別為12.3個(gè)月和10.3個(gè)月，5.2個(gè)月和4.3個(gè)月。
值得高興的是，Atezolizumab聯(lián)合化療用于一線(xiàn)治療廣泛期的小細胞肺癌（SCLC）已于2020年2月在國內獲批，為國內小細胞肺癌患者帶來(lái)新的治療選擇。
在A(yíng)tezolizumab獲得FDA批準的一年后，阿斯利康的Durvalumab（度伐利尤單抗），另一個(gè)抗PD-L1抗體藥物強勢入局，在CASPIAN試驗中，Durvalumab+依托泊苷+卡鉑/順鉑對比化療組，OS顯著(zhù)改善，分別為13和10.3個(gè)月。Durvalumab還選擇了Atezolizumab聯(lián)用漏掉的順鉑方案，使得適用人群會(huì )稍有擴大。
SCLC其他臨床在研新療法
除PD-(L)1 抑制劑外，還有其他多種類(lèi)型的抗腫瘤新藥也正在改變SCLC的治療格局。
Lurbinectedin是一種海鞘素衍生物，為RNA聚合酶II的抑制劑 ，是由PharmaMar公司研發(fā)的腫瘤創(chuàng )新藥，將有可能成為下一個(gè)用于SCLC二線(xiàn)治療的新藥，從在2019ASCO上公布的數據看，相比Nivo和Pembro單藥二線(xiàn)治療ORR約為12-19%，Lurbinectedin的ORR幾乎翻倍。
目前，FDA已經(jīng)受理了Lurbinectedin的新藥上市申請（NDA）并授予了優(yōu)先審查。國內綠葉制藥擁有該藥物在中國開(kāi)發(fā)及商業(yè)化的獨家權利，包括小細胞肺癌在內的所有適應癥。
Trilaciclib是一種依賴(lài)于細胞周期蛋白的激酶4/6 (CDK4/6) 抑制劑，嚴格上來(lái)說(shuō)并不是SCLC治療的藥物，而是意在加入標準治療中以減少骨髓抑制不良反應。
表1 目前處于SCLC臨床開(kāi)發(fā)的主要藥物
在找尋下一個(gè)能與PD-(L)1 抑制劑聯(lián)用的雙免疫療法的路上，TIGIT抑制劑已經(jīng)成為熱門(mén)，羅氏的Tiragolumab是目前進(jìn)展最快的TIGIT抑制劑，目前已經(jīng)開(kāi)展了與Atezolizimab聯(lián)用的III期試驗，包括代號為Skyscraper-01，聯(lián)用于PD-L1陽(yáng)性NSCLC一線(xiàn)治療，和Skyscraper-02，聯(lián)用于ES-SCLC一線(xiàn)治療。
目前處于臨床開(kāi)發(fā)階段的TIGIT抑制劑還有：百時(shí)美施貴寶的BMS-986207、OncoMed Pharmaceuticals公司的OMP-313M32、基因泰克的MTIG7192A、默沙東（MSD）旗下的MK-7684、以及Arcus Biosciences的AB154，國內藥企有信達的IBI939、百濟神州的BGB-A1217。
對于VEGFR、FGFR、PDGFR多靶點(diǎn)抑制劑，目前有Lucitanib處于II期試驗，同類(lèi)靶點(diǎn)的正大天晴的安羅替尼2019年8月獲NMPA批準作為單藥用于三線(xiàn)及以上SCLC。根據公布的II期試驗結果，與安慰劑相比，ORR與無(wú)顯著(zhù)性改善，但PFS比安慰劑的0.7mos，顯著(zhù)延長(cháng)至4.1mos,HR=0.19。
與正常的肺上皮細胞和肺癌的其他組織學(xué)亞型相比，研究發(fā)現PARP酶在SCLC中高度表達，PARP抑制劑也已經(jīng)進(jìn)入SCLC臨床開(kāi)發(fā)，已經(jīng)結束的veliparib與化療聯(lián)用作為SCLC一線(xiàn)治療，與安慰劑相比未顯示生存獲益。目前發(fā)現口服的烷基化劑Temozolomide（TMZ）可引發(fā)SCLC細胞DNA產(chǎn)生細胞**進(jìn)而引起凋亡，但根據veliparib與TMZ聯(lián)用與安慰劑組對比，mPFS和OS均無(wú)顯著(zhù)改善，另一個(gè)veliparib與依托泊苷+順鉑聯(lián)用與安慰劑組對比，mOS顯示出適度改善，分別為10.3和8.9個(gè)月。
Delta樣蛋白3（DLL3）在SCLC腫瘤細胞表面上特異性高表達，應當是針對SCLC理想的靶標，但DLL3-ADC藥物Rova-T在與拓撲替康對比用于二線(xiàn)SCLC治療的試驗中未顯示生存獲益，且偶聯(lián)的細胞毒 藥物PBD造成40%的患者有3級以上的不良反應，進(jìn)而最終被艾伯維停止開(kāi)發(fā)。目前正處于一期臨床的AMG757是DLL3xCD3雙抗。
4家國產(chǎn)PD-(L)1抑制劑同場(chǎng)競爭SCLC一線(xiàn)
目前在4家國產(chǎn)PD-(L)1抑制劑同場(chǎng)競爭ES-SCLC一線(xiàn)治療，分別是君實(shí)、復宏漢霖、百濟神州和恒瑞。同為PARP抑制劑，再鼎的Niraparib選擇單藥作為ED-SCLC一線(xiàn)治療后維持療法，目前無(wú)藥物批準這一適應癥，而氟唑帕利則選擇探索與PD-L1抑制劑聯(lián)用作為二線(xiàn)療法。安羅替尼單藥獲批三線(xiàn)SCLC治療后，正大天晴也在探索其PD-L1抑制劑+安羅替尼+化療的「三聯(lián)療法」作為ES-SCLC一線(xiàn)治療。
表2 中國正在進(jìn)行的SCLC臨床試驗
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