隨著吉利德科學在NEJM發(fā)表了同情使用瑞德西韋的部分數(shù)據(jù)和另一個大型非對照試驗數(shù)據(jù)的非官方公布，瑞德西韋發(fā)酵提速。很多人對這個產(chǎn)品抱有極大希望、包括一些非常著名醫(yī)生，但也有一些人持高度懷疑態(tài)度。新藥的成功率沒有人能100%準確預測，但是如何預測還是有一定科學根據(jù)的。今天我從新藥開發(fā)角度來談一下人民的希望到底有多大。
瑞德西韋被寄予厚望首先是因為在類似的非典和MERS病毒顯示一定體外和動物模型療法，后來武漢病毒所證明這個藥物在新冠感染細胞約有EC50=1uM的抑制活性。最近NEJM同情用藥數(shù)據(jù)和上周Stat報道113位重癥患者多數(shù)一周內(nèi)出院、只死兩人令大家期望值劇增。隨后有猴子實驗表面這個藥可以緩解新冠感染癥狀、但對降低病毒載量沒什么作用。那么這些數(shù)據(jù)對預測臨床療效有多重要、還有哪些更重要的數(shù)據(jù)沒有被考慮呢？
首先，非典、SARS有動物活性是個好事。但畢竟新冠是個不同的病毒，這些活性不一定能轉(zhuǎn)化到新冠。瑞德西韋在新冠細胞模型中的1uM算是在射程范圍內(nèi)，但遠不算活性好?，F(xiàn)在已經(jīng)篩出多個50 nM左右的老藥，但并沒有人報太大希望。猴子是最接近人的動物、所以實驗改善癥狀是個有力證據(jù)，但是沒有降低病毒載量顯然與機理不符。開放標簽、非對照臨床試驗有很多出錯機會，如過早讓患者出院、入組患者病情較輕等，所以不足為證。老人為主的鉆石公主號有癥狀患者死亡率也只有2.6%，雖然沒人用藥。吉利德試驗中的所謂重癥只要需要吸氧就算，還除去了需要呼吸機的真正重癥患者。歷史上無數(shù)單臂試驗療效非常好的藥物在對照試驗中失敗，個例再多也不是數(shù)據(jù)、足夠個例在一定邏輯結(jié)構中才能形成可分析數(shù)據(jù)。根據(jù)這些事實可以說瑞德西韋有一定成功可能，但絕對不是板上釘釘。
為了增加新藥成功率很多企業(yè)過去20年制定了諸多活性以外的評價標準，如輝瑞的三支柱、阿斯列康的5R等。這些指標雖然不是療效數(shù)據(jù)但可能比非對照臨床試驗結(jié)果對判斷一個藥物的前景更可靠。如輝瑞的三支柱說藥物在體內(nèi)占據(jù)靶點非常關鍵，這要求藥物在疾病組織有足夠暴露濃度、并顯示機理相關藥理作用。對于EC50=1 uM的瑞德西韋來說要抑制50%病毒復制在任意時間點需要1uM的自由藥物濃度，但瑞德西韋在猴子實驗中的肺濃度并不高、主要蓄積在血液細胞中。這不僅影響肺部療效、還增加系統(tǒng)**負擔。根據(jù)機理這個藥應該增加變異RNA數(shù)量，但這個藥理作用沒有數(shù)據(jù)。5R的其中一個是正確的靶點。RNA聚合酶對新冠復制有多重要、抑制到什么程度才能看見療效、病毒載量在哪個階段降低才有效等問題現(xiàn)在尚無結(jié)論，這是不是個正確靶點還存疑。很多數(shù)據(jù)指向細胞因子風暴更需要控制。
還有一個重要因素是這個治療策略對類似病毒感染的歷史成功率，間接反映這個治療思路高度優(yōu)化后的效率。抑制病毒復制對急性感染歷史成功率很低，即使流感這樣長期存在、需求巨大的疾病抗病毒 藥物也療效一般。瑞德西韋也不是為新冠優(yōu)化而來，最早是為治療丙肝研發(fā)、后為埃博拉優(yōu)化。在這兩個病毒感染細胞實驗中活性高于新冠、但在臨床均未成功。雖然歪打正著的事情在新藥領域時有發(fā)生，但守株待兔不能作為策略。否則抗癌藥物得從糖尿病靶點開始，要想成為作家得先讀個醫(yī)學院（Krauthamer語）。
綜上所述瑞德西韋的成功可能雖然有，但絕對沒有大家期望的那么高。瑞德西韋目前有5個臨床試驗，其中中國的兩個RCT因為患者招募問題無疾而終，但因為已有相當數(shù)目患者入組有可能產(chǎn)生一些有價值數(shù)據(jù)。吉利德有兩個單臂三期臨床在進行中，因為沒有對照組所以幾乎沒有可能說明這個藥物是否有效?，F(xiàn)在只有一個NIH主刀的RCT在進行中，但這個試驗有8個一級終點、30個二級終點。因為你設的終點越多、至少達到一個的可能性就越大，所以這個試驗除非達到較多終點否則也難以證明瑞德西韋的療效。換句話說正在進行的這些試驗加起來可能都無法說明瑞德西韋是否有效。人民的希望可能短時間內(nèi)只是一個希望，這個希望有多大也不能通過投票決定。
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