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CPHI制藥在線(xiàn) 資訊 重癥新冠患者的免疫特征

重癥新冠患者的免疫特征

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作者:路人丙  來(lái)源:美中藥源
  2020-04-20
近日希臘科學(xué)家牽頭的一項有關(guān)新冠重癥患者免疫特征的文章在《細胞》雜志上線(xiàn)(DOI: 10.1016/j.chom.2020.04.009)。這篇文章比較了54位新冠患者(其中28例重癥)與細菌和H1N1感染引起重癥的免疫應答區別。

       【新聞事件】:近日希臘科學(xué)家牽頭的一項有關(guān)新冠重癥患者免疫特征的文章在《細胞》雜志上線(xiàn)(DOI: 10.1016/j.chom.2020.04.009)。這篇文章比較了54位新冠患者(其中28例重癥)與細菌和H1N1感染引起重癥的免疫應答區別。總的來(lái)說(shuō)新冠重癥比其它感染重癥綜合惡性程度要低,并顯示與其它感染不同的免疫應答。細菌感染造成的敗血癥可有三種免疫狀態(tài),即細胞因子風(fēng)暴(反應過(guò)強)、免疫癱瘓(反應過(guò)弱)、和免疫正常。新冠感染如果出現重癥則沒(méi)有免疫正常的,有1/4重癥患者有巨噬細胞激活癥(MAS)、主要是因為IL-1水平太高。另外3/4被列為免疫失調,主要是因為IL-6水平過(guò)高導致免疫細胞表達HLA-DR下降,這個(gè)相對單一的驅動(dòng)力可能是新冠總體惡性程度較低的原因。淋巴細胞下降是新冠重癥患者的共同特征。與其它感染不同,新冠感染患者的單核免疫細胞功能健全。

       【藥源解析】:對抗新冠病毒要做到知己知彼才能百戰不殆。對于進(jìn)攻方的病毒現在我們已經(jīng)了解的比較充分,從基因序列、表面蛋白三維結構、到表達的29個(gè)蛋白及其功能科學(xué)家很快都搞清楚了,只是找到針對這些病毒部件的藥物需要時(shí)間。但防守方我們自己的免疫系統卻要復雜很多,不僅整個(gè)免疫系統異常復雜、新冠感染還有自己特有特征。這個(gè)研究為我們提供了一些重要線(xiàn)索,但能否有效轉化成治療藥物還是需要很多艱苦的工作。 “Defense wins championships”,加強防守可能會(huì )增加對很多感染的抵抗力,這方面的基礎研究和新藥發(fā)現工作對應對新冠和將來(lái)可能出現的新型病毒具有重要意義。

       新冠感染大概分成三個(gè)階段,即早期淋巴細胞下降、中期肺炎、后期細胞因子風(fēng)暴(CRS)。早期干擾素應答微弱是新冠的一個(gè)主要特征,這個(gè)缺陷可能是后面免疫應答過(guò)激、出現CRS的誘因之一。MAS是一類(lèi)以CRS為主要臨床特征的疾病,現在有人把新冠列為一種新型MAS,這篇文章認為新冠MAS主要是IL1惹的禍。對于比例更高的免疫失調重癥患者IL6是主要驅動(dòng)。鬼子六IL6早就被認為是重癥新冠主犯,這篇文章更強化了這個(gè)理念、作者說(shuō)他們的發(fā)現支持IL6抗體在新冠治療的臨床試驗。CAR-T療法先驅Carl June教授昨天也在《科學(xué)》雜志撰文支持IL6/IL6R抗體療法,畢竟IL6抗體已經(jīng)批準用于CAR-T療法引起的CRS。但是CAR-T與病毒感染還是不一樣,《細胞》的這篇文章說(shuō)明不同感染也不一樣。哪些療法能夠借鑒還是需要更深入研究。

       IL6本身是對抗病毒的重要力量,而新冠這種急性感染控制病毒載量與CRS本來(lái)就是非常復雜的平衡。可能在某個(gè)階段阻斷IL6是有益的,但可能提前一天使用就是有害的(影響病毒清除),我們目前沒(méi)有可靠的生物標記選擇用藥時(shí)間點(diǎn)。甾體激素能降低IL6但在非典、MERS治療療效甚微,現在已不推薦使用。當然激素的選擇性很差、劑量受限制,如果IL-6抗體能選擇性抑制巨噬細胞而不影響T細胞可能會(huì )有療效。不過(guò)也有人說(shuō)新冠的IL6水平與CAR-T造成的CRS相差幾個(gè)數量級,不能完全借鑒CAR-T的經(jīng)驗。IL6抗體也用于兒童關(guān)節炎的CRS,但這些兒童天然免疫系統基本健全。而新冠感染的天然免疫應答并不強,早期干擾素分泌很少、處于一種相對免疫抑制狀態(tài)。這更接近一個(gè)叫做HLH的罕見(jiàn)免疫系統缺陷疾病,而在HLH治療中使用IL6抗體對控制CRS并無(wú)幫助。另外IL6抗體也有肺損傷副作用,對于肺炎治療顯然還要平衡利弊。

       通過(guò)調節免疫系統應對急性病毒感染尚無(wú)成功案例,干擾素主要用于乙肝、丙肝這種慢性感染。事實(shí)上急性病毒感染的所有治療策略都成功率較低,流感藥物其實(shí)也只能縮短一兩天病程、還得早期給藥。從藥物研發(fā)角度看,強化干擾素應答是針對新冠主要病理特征最簡(jiǎn)單、最直接的辦法。但怎么把干擾素從慢性感染擴展到急性感染、找到選擇性更好的干擾素誘導劑需要更多研究。另外兩個(gè)主要病理特征CRS和淋巴細胞缺失則更難用藥物控制,因為我們目前的知識儲備還有很多空白。當然造成現在這種局面的一個(gè)很重要原因是此前對抗病毒 藥物的忽視,我們并沒(méi)有真正充分利用現代科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步去研究針對宿主的廣譜抗病毒 藥物。不僅化合物庫里面沒(méi)有太多抗病毒 藥物,連多數細胞通路的研究也主要關(guān)注抗癌潛力。這一次新冠流行嚴重影響人類(lèi)健康和全球經(jīng)濟,希望以后這方面的基礎和轉化研究能受到更多重視。

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