格列衛（伊馬替尼）在2001年上市后，更多的制藥公司受到鼓舞，投入更多小分子腫瘤靶向藥物的研究，也逐漸成為攜帶特殊基因突變腫瘤治療的主流，高選擇性RET抑制劑將在2020年上市。

       RET原癌基因的發(fā)現和多靶點(diǎn)抑制劑的運用

       RET（Rearranged during transfection）基因首次于1985年在重組人淋巴瘤DNA中發(fā)現，RET位于10號常染色體長(cháng)臂，染色體的重組常會(huì )導致RET基因中間斷裂后與不同的上游基因發(fā)生融合，進(jìn)而形成驅動(dòng)腫瘤細胞增殖的融合基因。在1990年和2012年先后在甲狀腺乳頭狀癌、肺腺癌和慢性髓系白血病中發(fā)現這一變異。RET的異常激活主要有三種機制包括框內RET基因融合，RET基因定向突變和RET基因過(guò)表達。

       目前發(fā)現，RET基因融合在NSCLC患者中的發(fā)生率約為1-2％，在甲狀腺乳頭狀癌（約占所有甲狀腺癌的85％）中，其發(fā)生率為10％-20％。甲狀腺髓樣癌（MTC）中RET基因體突變的發(fā)生率約為60%。最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)是M918T。其他僅有<1%的RET變異出現的瘤種，包括食管癌、乳腺癌、胰 腺癌等。

       圖1 RET原癌基因在各種癌種中的比例

       攜帶RET融合的癌癥和RET突變的MTC主要依靠這一激活的蛋白激酶維持它們的增殖和生存。這種依賴(lài)性稱(chēng)為“癌基因成癮”，讓這些腫瘤對靶向RET的小分子抑制劑非常敏感。

       早在2010年Vandetanib被FDA批準用于甲狀腺髓樣癌，也是有抑制RET融合和M918T點(diǎn)突變活性的藥物，但這個(gè)多靶點(diǎn)的靶向藥其實(shí)原本的定位是VEGFR抑制劑，類(lèi)似的還有Cabozantinib, Sorafenib, Lenvatinib等，都被FDA批準用于甲狀腺癌。但由于對RET的選擇性不高，常出現脫靶效應，包括惡心嘔吐、腹瀉、皮疹、高血壓等，限制了患者的使用，克服這些的方法就是找到高選擇性RET抑制劑。

       2家腫瘤新秀同場(chǎng)角逐高選擇性RET抑制劑

       Blueprint Medecines和Loxo Oncology，兩家公司的高選擇性RET抑制劑——BLU-667和LOXO-292，同時(shí)在2017年初進(jìn)入I期試驗，都采用了I/II期劑量爬坡并在多個(gè)瘤種隊列的方法，開(kāi)始探索在包括RET融合初治和經(jīng)治的NSCLC，RET突變初治和經(jīng)治甲狀腺髓樣癌和其他RET變異的瘤種，安全和有效性。

       兩個(gè)試驗也都基本在同一時(shí)間，分別在2018年的AACR和ASCO上發(fā)布試驗了I期試驗結果。

       表1 BLU-667和LOXO-292 的I/II期試驗基線(xiàn)對比

       從納入人群看，BLU-667納入了RET突變MTC患者比例更高，而LOXO-292更多納入了更多病情更嚴重的患者，包括身體狀況較弱較高比例ECOG為2分，接受過(guò)更多次的激酶抑制劑治療和有腦轉移的患者。

       從劑量遞增試驗上看，Loxo-292試驗中在同一患者允許劑量遞增，而B(niǎo)LU-667仍保留原始的3+3劑量遞增方式，使得LOXO-292劑量遞增組雖然較多，但爬坡速度也沒(méi)有減慢。最終BLU-667和LOXO-292的II期推薦劑量分別為400mgQD和160mgBID。

       從安全性看，兩藥均安全耐受，沒(méi)有出現4級不良反應，3級不良反應發(fā)生率也較低。

       從整體療效看，BLU-667和LOXO-292在RET突變人群ORR類(lèi)似，分別為40%和45%。再RET融合NSCLC和RET突變的MTC人群，LOXO-292的ORR能達到77%和45%。在任何類(lèi)型的RET融合瘤種中，融合配體無(wú)論是否為KIF5B，LOXO-292的ORR均能達到81%。而B(niǎo)LU-667在RET融合NSCLC和RET突變的MTC人群的ORR盡管分別為50%和40%，但在300/400mg QD 劑量組，8周治療ORR為35%，在16周和24周治療后，ORR提升至56%和62%，應答率似乎能隨著(zhù)用藥時(shí)間延長(cháng)而增加。

       基于LOXO-292在I/II期 LIBRETTO-001的試驗結果，于2018年9月獲得美國FDA突破性療法認定，用于經(jīng)治的攜帶RET基因變異的NSCLC和MTC患者。

       但僅從小樣本量的早期臨床試驗中得出LOXO-292療效優(yōu)于BLU-667的結論，還為時(shí)尚早。

       海外市場(chǎng)和申請上市之爭

       兩家創(chuàng )新藥企繼續進(jìn)行療效探索試驗，競爭也開(kāi)始進(jìn)入了中國，這個(gè)肺癌大國市場(chǎng)。

       2018年6月，基石藥業(yè)與Blueprint Medicines達成獨家合作協(xié)議，獲得了包括pralsetinib（BLU-667）、avapritinib、fisogatinib在內的三種藥物在大中華區的獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化授權，Blueprint Medicines保留這三款藥物在世界其他地區的相關(guān)權利。

       2019年基石快速啟動(dòng)了ARROW study國際多中心中國地區試驗，7月入組了第一例受試者，12月完成了經(jīng)含鉑化療的RET融合NSCLC隊列的入組，基石計劃2020年下半年提交NMPA上市申請。

       2018年4月，BLU-667獲得美國FDA授予的孤兒藥資格，治療RET融合的NSCLC患者。2019年2月和5月，分別獲得FDA授予的兩個(gè)適應癥突破性療法認定，用于經(jīng)治RET突變MTC患者，和RET融合NSCLC患者。

       而Loxo Oncoloy在2019年1月被禮來(lái)以80億美元在收購后，LOXO-292也自然成為禮來(lái)用來(lái)復興腫瘤管線(xiàn)的主要產(chǎn)品。2020年1月，禮來(lái)也在中國開(kāi)始了LOXO-292用于RET融合陽(yáng)性的實(shí)體瘤、RET突變的MTC和其他存在RET激活的腫瘤的II期試驗。

       兩者療效數據的交鋒又到了2019年，分別在Word Lung和Asco上發(fā)布了I/II期試驗更新結果。

       禮來(lái)的selpercatinib（LOXO-292）在RET融合NSCLC和甲狀腺癌的應答率分別能達到68%和62%，基于此，禮來(lái)在2020年1月率先獲得用于RET融合NSCLC和甲狀腺癌、RET突變MTC上市申請的優(yōu)先審評。

       Pralsetinib在先前未接受治療、先前接受過(guò)含鉑化療的RET融合陽(yáng)性NSCLC患者中，ORR分別為73%、60%，PFS和DOR都尚未達到。基于此，Blueprint Medicines也在2020年4月初完成向FDA遞交pralsetinib治療RET融合NSCLC的新藥上市滾動(dòng)申請（rolling NDA），且也進(jìn)行優(yōu)先審評申請。

       表2 LOXO-292和BLU-667最近公布的試驗結果

       獲得優(yōu)先審評資格，意味著(zhù)NDA將在6個(gè)月內完成，禮來(lái)的LOXO-292于Blueprint，成為全球上市的高選擇性RET抑制劑，而Pralsetinib更有希望成為中國上市的RET抑制劑。

       從BLU-667公布的NSCLC試驗中，似乎應答時(shí)間和疾病進(jìn)展時(shí)間更長(cháng)，且4名接受過(guò)LOXO-292治療的患者，對BLU-667治療也有應答。這意味著(zhù)本是同臺競爭的LOXO-292和BLU-667，并不需要以更優(yōu)效來(lái)占據市場(chǎng)，而是都能給患者治療選擇。

       基于2020年4月更新的Pralsetinib用于經(jīng)治RET突變MTC試驗數據，ORR達到60%, 90%的患者達到18個(gè)月的持續緩解，Blueprint Medicines計劃在2020年第二季度向美國FDA提交針對該適應癥的新藥上市申請。

       推動(dòng)基因組學(xué)癌癥藥物的開(kāi)發(fā)

       Blueprint Medicines于2008年在美國麻省劍橋成立美國成立，聯(lián)合創(chuàng )始人就包括了大名鼎鼎的，曾經(jīng)領(lǐng)導格列衛研發(fā)的科學(xué)家Nicholas Lydon, Brian Druker 和 Charles Sawyers。屆時(shí)癌癥基因組學(xué)已在NIH等項目的支持下得到快速發(fā)展，Blueprint在創(chuàng )建之初就是想構建一個(gè)平臺，用計算機算法分析癌癥基因組數據，以尋找癌癥相關(guān)潛在分子異常，包括檢測來(lái)自不同癌癥類(lèi)型的多個(gè)數據集是否有相同酶的突變，在此基礎上也建立專(zhuān)有化合物文庫，測試可抑制癌癥相關(guān)激酶活性的化合物，BLU-667就是早期開(kāi)發(fā)的其中一個(gè)化合物。

       圖2 Nicholas Lydon等三人在獲得2009年Lasker獎的合影

       Josh Bilenker在癌癥免疫治療藥物開(kāi)始成為熱門(mén)的2013年，仍決定押注在基因組學(xué)上，在美國斯坦福成立了Loxo Oncology，也致力開(kāi)發(fā)用于治療攜帶罕見(jiàn)突變的癌癥患者。同年，Loxo開(kāi)始與Array BioPharma達成聯(lián)合開(kāi)發(fā)合作協(xié)議，Array為L(cháng)oxo提供化合物設計等臨床前服務(wù)，Loxo也加大對靶點(diǎn)選擇的投入，這一合作誕生的一系列化合物中就包括了已經(jīng)上市的Vitrakvi，和Loxo-292。

       目前禮來(lái)和Blueprint都在正在同步將兩藥在RET變異的NSCLC、MTC一線(xiàn)治療，和RET變異腫瘤12歲以上兒童患者人群推進(jìn)，包括選擇與培美曲塞+鉑類(lèi)化療±帕博利珠單抗對比用于治療RET融合陽(yáng)性NSCLC的III期試驗，RET突變MTC一線(xiàn)治療則與Cabozantinib 或Vandetanib頭對頭比較。

       根據Pharmadigger數據庫，目前其他正在開(kāi)發(fā)RET抑制劑都處于臨床早期。

       表3 目前正在進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)的RET抑制劑