自新冠病毒SARS-CoV-2的基因序列于2020年1月11日公布以來(lái)，全球范圍的科研人員都在加速開(kāi)發(fā)針對COVID-19的**。4月9日，流行病防范創(chuàng )新聯(lián)盟（CEPI）在Nature Review Drug Discovery發(fā)表了一篇文章，對正在開(kāi)發(fā)的115個(gè)針對COVID-19的候選**項目研發(fā)狀況進(jìn)行了介紹。
115個(gè)COVID-19候選**，5個(gè)已進(jìn)入臨床階段
截至2020年4月8日，全球范圍內已有115個(gè)針對COVID-19的候選**研究項目(圖1)，其中78個(gè)項目研發(fā)狀態(tài)為活躍，37個(gè)項目研發(fā)狀態(tài)尚不確定。目前，已有五款候選**進(jìn)入到臨床開(kāi)發(fā)階段，它們分別是：Moderna公司的mRNA-1273、康希諾生物的Ad5-nCoV、Inovio公司的INO-4800、深圳市免疫基因治療研究院的LV-SMENP-DC和病原特異性aAPC(詳情見(jiàn)表1)。此外，在78個(gè)活躍的研究項目中，有73個(gè)目前處于探索或臨床前階段。許多**開(kāi)發(fā)商已經(jīng)表示計劃在2020年開(kāi)始人體試驗。
值得一提的是，康希諾生物4月9日剛發(fā)布公告稱(chēng)，根據1期臨床試驗的初步安全數據，該公司與軍事科學(xué)院軍事醫學(xué)研究院生物工程研究所計劃于近期在中國展開(kāi)Ad5-nCoV的2期臨床試驗。
表1：進(jìn)入臨床階段的COVID-19候選**
“齊頭并進(jìn)”的多樣化技術(shù)平臺
目前，研究人員正在用不同的技術(shù)平臺，齊頭并進(jìn)開(kāi)發(fā)COVID-19**，這些技術(shù)平臺包括核酸(DNA和RNA)、病毒樣顆粒、合成肽、病毒載體(復制型和非復制型)、重組蛋白質(zhì)、減毒病毒和滅活病毒(圖1)。
不同類(lèi)型技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的**，具有不同的優(yōu)勢。從表1中的候選**來(lái)看，基于DNA或mRNA的新型平臺在抗原操作和速度方面提供了極大的靈活性，例如，Moderna在新冠病毒序列鑒定僅兩個(gè)月后，就開(kāi)始對其基于mRNA的**mRNA-1273進(jìn)行臨床測試。而基于病毒載體的**可提供高水平的蛋白質(zhì)表達和長(cháng)期穩定性，并誘導強烈的免疫反應。另外，目前已經(jīng)有針對其他疾病的重組蛋白**獲批上市，因此此類(lèi)候選**可以利用現有的大規模生產(chǎn)能力。
▲圖1：COVID-19候選**（按技術(shù)平臺分）
注：探索性項目是指處于前期研究階段，尚未進(jìn)行體內試驗；臨床前項目是指正在處于體內試驗和/或生產(chǎn)臨床試驗材料階段。（圖片來(lái)源：參考資料1）
佐劑技術(shù)也在新冠**的研發(fā)中得到了應用。佐劑可以增強免疫應答，并減少每劑**所需的抗原量，從而能生產(chǎn)更多劑量的**并提供給更多的人。到目前為止，至少有10個(gè)藥物開(kāi)發(fā)商表示計劃開(kāi)發(fā)針對COVID-19的佐劑**，包括葛蘭素史克（GSK）、Seqirus和Dynavax在內的**開(kāi)發(fā)企業(yè)已承諾將獲批的佐劑（分別為AS03、MF59和CpG 1018）提供給其他開(kāi)發(fā)新型COVID-19**的研究人員。
目前，使用SARS-CoV-2抗原用于**開(kāi)發(fā)的公開(kāi)信息有限。在可獲得的信息中，大多數候選**旨在通過(guò)誘導針對病毒刺突（S）蛋白的中和抗體，阻止病毒通過(guò)人ACE2受體進(jìn)入人體細胞。但是，尚不清楚用于不同候選**中的不同形式和/或變體的S蛋白彼此之間如何關(guān)聯(lián)，或它們與疾病的基因組流行病學(xué)之間的關(guān)聯(lián)。SARS**開(kāi)發(fā)的經(jīng)驗表明，不同抗原具有增強免疫力的潛力，雖然這點(diǎn)目前仍存在爭議，但可能與增強**的效果有關(guān)。
私營(yíng)企業(yè)是**開(kāi)發(fā)主力軍
在經(jīng)過(guò)確認的78個(gè)處于活躍研發(fā)狀態(tài)的候選**中，有56個(gè)（72％）由私營(yíng)企業(yè)開(kāi)發(fā)，其余22個(gè)項目（28％）由學(xué)術(shù)機構、公共部門(mén)和其他非營(yíng)利組織牽頭（圖2）。盡管一些大型跨國藥企（如楊森制藥、賽諾菲、輝瑞和葛蘭素史克）加入了COVID-19**的開(kāi)發(fā)，但許多領(lǐng)先候選**的開(kāi)發(fā)商仍是小型企業(yè)和/或缺乏大規模**生產(chǎn)經(jīng)驗的企業(yè)。因此，確保**生產(chǎn)與供應能力滿(mǎn)足需求非常重要。
▲圖2：COVID-19**開(kāi)發(fā)商（按類(lèi)型和地區分）
注：對于合作研發(fā)**，地區指主要開(kāi)發(fā)商的所在地。*代表中國除外。（圖片來(lái)源：參考資料1）
從地區來(lái)看，大多數COVID-19**開(kāi)發(fā)項目在北美。在已確認的78個(gè)處于活躍狀態(tài)的候選**研究項目中，有36（46％）個(gè)在北美開(kāi)展。中國，亞洲（不包括中國）和澳大利亞，以及歐洲各有14個(gè)（18％）（圖2）。不過(guò)，文章指出，中國開(kāi)發(fā)新冠**數量有所增加，CEPI正在與中國科技部溝通確認它們的研究階段。
目前，處于活躍研發(fā)狀態(tài)的COVID-19候選**的主要開(kāi)發(fā)者分布在19個(gè)國家/地區，這些國家合計占全球人口的四分之三以上。但是，目前尚無(wú)在非洲或拉丁美洲開(kāi)發(fā)COVID-19候選**的公共信息，盡管這些地區也有**生產(chǎn)能力和監管機構。COVID-19的流行病學(xué)可能因地理位置而異，有效控制這種流行病可能需要南半球加強協(xié)調并參與**研發(fā)工作。
需要創(chuàng )新的**開(kāi)發(fā)模式
就規模和速度而言，針對COVID-19大流行病的全球**研發(fā)工作是前所未有的。考慮到新冠疫情的緊迫性，有跡象表明，到2021年初，可以在緊急情況下使用**或采取類(lèi)似的緊急使用協(xié)議。與傳統**開(kāi)發(fā)路徑相比，這將是一個(gè)根本性地轉變。因為傳統的**開(kāi)發(fā)路徑平均需要10年以上的時(shí)間，即使加速開(kāi)發(fā)的第一種埃博拉**也花了5年的時(shí)間。另外，COVID-19**的開(kāi)發(fā)也意味著(zhù)需要新的**開(kāi)發(fā)模式，包括并行的開(kāi)發(fā)階段、創(chuàng )新的監管程序和擴大的生產(chǎn)能力等。
傳統**開(kāi)發(fā)模式的行業(yè)基準數據顯示，獲得許可的**的損耗率（attrition rates）超過(guò)90%。正在用于COVID-19**的開(kāi)發(fā)方法（其中涉及新的病毒靶標，通常還包括新穎的**技術(shù)平臺和新穎的開(kāi)發(fā)模式）可能會(huì )增加與提供許可**有關(guān)的風(fēng)險，并且需要仔細評估有效性和每個(gè)步驟的安全性。為了評估**的效應，研究人員正在開(kāi)發(fā)針對COVID-19的特定動(dòng)物模型，包括ACE2轉基因小鼠、倉鼠、雪貂和非人類(lèi)靈長(cháng)動(dòng)物。涉及活病毒的動(dòng)物研究還需要生物安全3級（BSL-3）實(shí)驗室，這可能需要國際協(xié)調，以確保有足夠的實(shí)驗室供研究使用。
最后，文章強調，為了確保可以生產(chǎn)出足夠數量的有潛力的晚期研究階段的候選**，并公平地供應給所有受影響地區，特別是資源匱乏的地區，這需要**開(kāi)發(fā)商、監管機構、政策制定者、資助者、公共衛生機構和政府之間進(jìn)行強有力的國際協(xié)調與合作。
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