【新聞事件】：3月23 日，美國微生物學(xué)會期刊發(fā)表文章闡述了幾種治療新冠藥物的機理，其中包括大家熟知的氯喹/羥氯喹，瑞德西韋和抗體藥物。文末引用一篇武漢大學(xué)中南醫(yī)院科學(xué)家發(fā)表的文章，提到抗體藥物因其直接作用于新冠病毒，被文章作者寄予更多的希望。
【藥源解析】：新冠病毒屬于正義單鏈RNA 病毒 （positive-sense single-stranded RNA virus），通過其外膜上的S蛋白與主要位于人體呼吸道的ACE2受體結(jié)合進入人體進而產(chǎn)生炎癥。炎癥惡化會產(chǎn)生免疫系統(tǒng)的失控，引發(fā)細胞因子風(fēng)暴和急性呼吸窘迫綜合癥直到最后器官衰竭。受到基礎(chǔ)研究和全新藥物篩選的時間限制，這個基本公認的機理短期內(nèi)會是新藥發(fā)現(xiàn)、主要是老藥新用的邏輯框架。氯喹/羥氯喹、瑞德西韋都是大家最近聽的最多的新冠治療藥物。雖然還沒有嚴格對照臨床試驗數(shù)據(jù)出來證明這兩種藥的療效，臨床實踐中基本世界各國都在嘗試使用。
氯喹/羥氯喹是一種用于治療瘧疾的小分子藥物，美國總統(tǒng)川普于3月19推薦該藥，稱其可能對新冠病毒起到治療作用，隨后也引起輿論廣泛關(guān)注和討論。目前比較可信的機理是，病毒在進入細胞內(nèi)體后需要逃離細胞再感染其他細胞。這個逃離過程需要依賴于細胞內(nèi)體的酸化和與溶酶體的融合, 只能在低pH值下完成。氯喹屬于一類被稱為陽離子兩親藥物的藥劑CADs（cationic amphiphilic drugs）。CADs 在酸化的亞細胞區(qū)室（如：內(nèi)體、溶酶體和高爾基體）中會被捕獲而呈現(xiàn)高濃度。 這樣高濃度的CADs 能夠在這些細胞器內(nèi)增加其環(huán)境的pH值從而抑制酶功能，也就搗亂了病毒的計劃。
新冠治療的目標之一是控制炎癥，幫助各器官正常運行避免病情惡化。氯喹/羥氯喹也可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，但是其機理一直不明。德國科學(xué)家于2月發(fā)表于自然通訊的文章假說氯喹/羥氯喹可以減少疫系統(tǒng)發(fā)動的自噬功能，能夠干擾Toll樣受體的信息傳遞功能來減少細胞因子的產(chǎn)生，從而控制炎癥。另外，比利時科學(xué)家于2009年發(fā)表的文章稱，在動物試驗中證明氯喹/羥氯喹可以干擾冠狀病毒表面受體的糖基化，從而阻止病毒和受體細胞的結(jié)合。法國的一項臨床試驗中，36名較輕癥患者中有20名（70%）患者服用羥氯喹（600mg/天），6天以后病毒檢測呈陰性。對比之下，只有12.5%的患者在沒有服用羥氯喹的條件下自動恢復(fù)成病毒檢測呈陰性，但這個試驗存在諸多設(shè)計和執(zhí)行缺陷。同樣在中國的一個百人臨床試驗中也顯示氯喹對減輕新冠患者的肺部炎癥有一定作用，可以減短病情持續(xù)的時間。這兩個臨床試驗都因為人數(shù)不多，情況復(fù)雜，而且控制不夠嚴格，綜合起來還是難得出有說服力的結(jié)論。
吉利德的瑞德西韋則是一種核酸類似物小分子藥物，干擾病毒復(fù)制。目前認為它可能具有抑制病毒合成依賴RNA聚合酶（RDRP）從而阻斷病毒的復(fù)制，也可能作為假底物編入病毒RNA。病毒復(fù)制干擾劑需要有效針對某種特定的病毒復(fù)制過程，其針對有效性目前并沒有數(shù)據(jù)驗證。本周吉利德發(fā)布了一個無對照臨床試驗數(shù)據(jù)，我們在另外一篇文章中報道了此事，更多的臨床數(shù)據(jù)本月后可能會陸續(xù)出來。
抗體藥物則是大分子藥物，其機理是直接與病毒表面蛋白結(jié)合、所以特異性最高、干預(yù)最直接，多數(shù)患者能自愈可能主要依靠是這種機理。再生元的單抗藥物瞄準病毒的表面突刺S蛋白，能把病毒的S蛋白作為抗原進行有效識別并與其結(jié)合，從而阻斷病毒的S蛋白與人體ACE2受體結(jié)合達到治療目的。單抗目前主要在癌癥及各種慢性病治療中顯示優(yōu)勢，成功藥物比如艾伯維的治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的修美樂，基因泰克治療乳腺癌的赫賽汀還有再生元用開發(fā)的治療眼部黃斑變性的艾力雅都屬于單抗這個領(lǐng)域的藥物。相比小分子，單抗藥物機理相對清晰，對靶點的選擇性比小分子高，故特異性高。好的設(shè)計可以高效率擊中靶點，減少副作用。但是病毒變異是否會影響單抗藥物對病毒的中和能力現(xiàn)在還未知， ADE也是業(yè)界一直擔(dān)心的問題。
氯喹/羥氯喹和瑞德西韋作為小分子藥物在臨床進程、價格和生產(chǎn)上有優(yōu)勢。氯喹/羥氯喹作為已經(jīng)批準的成藥，臨床試驗已經(jīng)開展已經(jīng)比較深入，其藥物批準除臨床數(shù)據(jù)外其它信息應(yīng)該已經(jīng)具備或者相對容易取得。如果證明療效，氯喹/羥氯喹可能將是最便宜可得的藥物。瑞德西韋也有一定的藥物開發(fā)積累，臨床試驗已經(jīng)進入三期。假如數(shù)據(jù)出來不錯，批準應(yīng)該非常快。價格從小分子藥物規(guī)律來看不會是個大問題。單抗藥物的生產(chǎn)成本比小分子藥物要高很多，需要依賴生物制藥方法生成，耗時耗材耗過程。新冠單抗藥物相比前面兩種小分子屬于全新的項目，一切要從頭做起，目前只是在動物試驗階段。就算馬上能開展臨床試驗，也需要尊重臨床試驗的時間表。另外單抗這個藥物本身開發(fā)的過程和其后期生產(chǎn)的質(zhì)量控制環(huán)節(jié)都是增加成藥時間和藥物價格的砝碼。
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