【新聞事件】：4月11日吉利德科學(xué)在NEJM發(fā)表了61位COVID19患者同情使用瑞德西韋的數據。這些患者用藥前的血氧濃度均低于94%，30人需要插管、4人使用人工肺。跟蹤18天這30位插管患者中有17人不再需要插管、4位人工肺患者有3人不再需人工肺。在可分析的53人中有36人有改善，其中25人出院。8人惡化，共有7人死亡（13%）。平均年齡64歲，其中36人有至少一種慢性病。18人為70歲以上老人，40人為男性。這些因素都影響死亡率。32位患者出現不良反應，12位出現嚴重不良反應，4人因副作用提前終止使用該藥物。患者共使用10天瑞德西韋（首日劑量200毫克、其余9天100毫克）。
【藥源解析】：新冠病毒因為其高傳染性和相對較高死亡率已經(jīng)令全球處于半癱瘓狀態(tài)，目前尚無(wú)任何批準藥物。這次感染被很多專(zhuān)家認為是1918年全球大流感后最嚴重的一次流行病爆發(fā)。不僅現在已經(jīng)較多患者死亡，而且對全球經(jīng)濟影響巨大。如果沒(méi)有有效藥物或**整個(gè)世界要提心吊膽地在開(kāi)工和感染之間焦急等待，所以任何有點(diǎn)前景的藥物都被寄予巨大希望。羥氯喹是現在最受關(guān)注的藥物，但其臨床證據相當有限。瑞德西韋也在第一梯隊，其它藥物則有更多工作要做。
與羥氯喹比較瑞德西韋機理更加明確，作為假底物編入病毒RNA直接干擾病毒的復制。當然羥氯喹也有自己優(yōu)勢、如在組織內大量蓄積，但機理缺少實(shí)錘。很多成功藥物即使機理非常復雜如廣譜抗病毒神藥利巴韋林但都可以找出合理的解釋?zhuān)@種反向分析不能說(shuō)明機理無(wú)所謂，因為這里有生存者偏差誤區、這些已經(jīng)是成功藥物。如果正向理性設計新藥則需要機理越清楚越好、離疾病生物中心越接近越好，禁區里動(dòng)作變形的射門(mén)也比中場(chǎng)完美助跑下的射門(mén)成功率更高。所以盡管羥氯喹和瑞德西韋在體外細胞實(shí)驗中活性類(lèi)似，但瑞德西韋的左勾拳比羥氯喹花哨動(dòng)作間接干擾病毒注意力打擊效果更好。另外瑞德西韋不是傳統的抑制劑，而是編入病毒RNA制造殘次品。這可能不需要很高活性，插入一個(gè)錯誤堿基就可能令病毒停止復制。如果瑞德西韋真有效不僅馬上可以挽救患者生命，更為以后組合療法提供一個(gè)基礎、功德無(wú)量。
雖然這個(gè)機理更可靠、雖然34位重癥患者恢復不錯，但是這個(gè)試驗尚不能說(shuō)明瑞德西韋有效。首先這是個(gè)非對照試驗，而歷史對照置信區間很寬、類(lèi)似人群不同研究的死亡率在20-60%之間。其次， 8位患者數據缺失可能影響療效評估、這61位患者是否經(jīng)過(guò)挑選未知。第三，死亡率與時(shí)間節點(diǎn)有關(guān)。這個(gè)試驗只跟蹤18天，還有9位患者在呼吸機上。第四，這個(gè)試驗人數只有50多人、還是個(gè)小試驗。最后，患者的病毒滴度沒(méi)有跟蹤、不知道瑞德西韋對病毒量的影響。當然因為沒(méi)有對照知道這個(gè)數據也不一定知道怎么分析，因為無(wú)論增減都可能是患者自身免疫系統造成。即將公布的RCT才能可靠告訴我們這個(gè)藥到底有沒(méi)有效果、效果是不是值得忍受該藥帶來(lái)的副作用。
隨著(zhù)全球對新冠的高度重視，我們對這個(gè)疾病的了解也在快速加深。現在認為COVID19大概分三階段，開(kāi)始是比較溫和的階段、這是瑞德西韋這樣抗病毒 藥物的最佳使用階段。隨著(zhù)疾病進(jìn)展，部分有免疫應答缺陷患者出現嚴重免疫反應。這才是COVID19最難解決的問(wèn)題、因為多數患者并不需要藥物，但重癥患者這個(gè)時(shí)候再使用抗病毒 藥物可能已經(jīng)為時(shí)已晚。這個(gè)試驗多數患者是相對晚期患者，所以瑞德西韋是不是還能幫上忙不確定性較大。昨天吉利德把美國臨床試驗人數翻了幾倍、試驗終點(diǎn)也改為更為靈活的打分制（而不是死亡率這個(gè)硬指標），被業(yè)界認為是底氣不足。如果現在這幾個(gè)正在臨床研究的藥物沒(méi)有效果，制藥業(yè)將被迫從頭尋找專(zhuān)門(mén)針對新冠的藥物、這將是個(gè)漫長(cháng)的過(guò)程。
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