FDA工廠(chǎng)檢查越來(lái)越嚴格，制藥企業(yè)務(wù)必慎重對待，不能掉以輕心和弄虛作假。
CPhI制藥薈2020年第三期直播課程于上周圓滿(mǎn)完成，北京宏匯萊科技有限公司總經(jīng)理、歐美GMP認證高級咨詢(xún)師李宏業(yè)先生就“美國FDA現場(chǎng)檢查流程，主要檢查重點(diǎn)和缺陷分析”這一主題進(jìn)行了演講，重點(diǎn)講解了美國FDA現行GMP現場(chǎng)檢查流程，對于制藥企業(yè)GMP檢查的主要重點(diǎn)，各部門(mén)容易出現的問(wèn)題和FDA現場(chǎng)檢查十大缺陷進(jìn)行深入分析。對實(shí)際工作有很大的學(xué)習與參考價(jià)值。
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CPhI制藥在線(xiàn)精選了直播課程中Q&A環(huán)節幾個(gè)比較有代表性的問(wèn)答分享給大家。
【FDA工廠(chǎng)檢查直播Q&A精選】
Q：全球疫情對FDA工廠(chǎng)檢查目前是怎樣的影響？對中國和歐美。
答：3月10日FDA已經(jīng)正式下了通知，所有海外檢查全部終止，所有海外檢查人員召回到美國。目前美國疫情嚴峻，何時(shí)恢復還沒(méi)有明確時(shí)間。
Q：如果真的因為一些特殊原因/不可抗力想讓FDA延后檢查，有什么比較正規的，FDA能接受的方法嗎？
答：如實(shí)告知原因，例如工廠(chǎng)搬遷等，如果FDA同意，你就可以延期檢查，不同意就還是如期檢查。
如果是疫情這種不可抗力，FDA應該不會(huì )來(lái)，如果只是遷就你們的停產(chǎn)時(shí)間，這種難度比較大，需要寫(xiě)信向FDA申請和說(shuō)明并求得理解，也不一定不會(huì )成功。
Q：想問(wèn)問(wèn)FDA注冊是否需要美國代理人？請多指教，謝謝！
答：需要的，法規上是說(shuō)可要可不要，但是FDA強烈建議有個(gè)美國代理人。
Q：您認為未來(lái)FDA現場(chǎng)檢查的重點(diǎn)是什么？針對制藥行業(yè)出現一些新興的技術(shù)，比如連續流，對今后制藥企業(yè)接受FDA檢驗提出了哪些挑戰？
答：第一，未來(lái)重點(diǎn)仍然堅持強調數據完整性，數據完整性可能會(huì )由QC的儀器到理化到微生物到生產(chǎn)現場(chǎng)的到紙質(zhì)版的數據完整性。第二，越來(lái)越多檢查從“有沒(méi)有”到“有沒(méi)有效”。首次認證可能比較好過(guò)，第二次他會(huì )重點(diǎn)關(guān)注你兩年來(lái)做了哪些變更，處理了哪些問(wèn)題。
綜上所述，FDA未來(lái)檢查在理化和微生物方面以及現場(chǎng)監控方面會(huì )是重點(diǎn)。
Q：遞交注冊文件后，FDA一般多長(cháng)時(shí)間來(lái)現場(chǎng)？關(guān)于回收溶劑的使用，現場(chǎng)檢查關(guān)注度如何？
答：如果是ANDA申報的，理論上隨時(shí)可以來(lái)，一般1-6個(gè)月內。回收溶劑現場(chǎng)檢查是必關(guān)注的。
【FDA工廠(chǎng)檢查直播課程部分精彩內容】
?QC部門(mén)容易出現的問(wèn)題
-HPLC 沒(méi)有審計追蹤功能，對數據的修改沒(méi)有記錄，或者審計追蹤功能為開(kāi)啟/激活，審計追蹤報告沒(méi)有審核；
-樣品登記臺賬不完全，無(wú)取樣記錄；
-同一樣品多次測試，并未注明原因，沒(méi)有進(jìn)行OOS調查；
-儀器未設置賬戶(hù)密碼權限，包括開(kāi)機密碼和程序密碼，密碼過(guò)于簡(jiǎn)單；
-帶打印功能的天平未打印稱(chēng)量記錄，記錄沒(méi)有存檔；
-恒溫培養箱未審核溫濕度歷史數據，或無(wú)連續溫度記錄；
-QC實(shí)驗人員使用了不受控的批檢驗記錄；
-QC垃圾簍有大量報廢的有效檢驗記錄；
-緩沖液配制沒(méi)有任何信息；
?偏差缺陷問(wèn)題與整改分析
常見(jiàn)的問(wèn)題：
1.調查不夠徹底和深入，沒(méi)有找到根本原因，偏差重復出現；2. 偏差缺少偏差編號；3. 缺少相應的CAPA措施；4. 制定的CAPA措施沒(méi)有良好的執行；5. 偏差定義不清，沒(méi)有明確偏差；（包括與規定的頻率不一致的偏差沒(méi)有進(jìn)行調查）；6. 偏差調查不及時(shí)，沒(méi)有規定偏差調查的期限。7. 重大偏差沒(méi)有考慮是否需要對產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時(shí)的穩定性試驗。
?2018FDA藥品GMP檢查前10的缺陷問(wèn)題
1. 質(zhì)量保證部門(mén)的職責和程序未以書(shū)面形式或未完全遵守。[21 CFR 211.22(d)]
2. 實(shí)驗室控制不包括建立科學(xué)合理和適當的規格/標準/抽樣計劃/方法，以確保藥品符合規格/標準…[21 CFR 211.160(b)]
3.未能徹底調查任何/所有無(wú)法解釋的不符合或失敗的批次/組分未能滿(mǎn)足其標準-無(wú)論批次是否已放行。[21 CFR 211.192]
4.沒(méi)有針對生產(chǎn)/過(guò)程控制的書(shū)面標準操作規程，旨在確保藥品符合其必要屬性。[21 CFR 211.100(a)]
5.設備和器具未在適當的時(shí)間間隔內進(jìn)行清潔、維護或消毒，以防止污染改變藥品的安全性、特性、強度、質(zhì)量或純度[21 CFR 211.67(a)]
6. 未對計算機或相關(guān)系統進(jìn)行適當的控制，以確保僅有經(jīng)授權的員工才能更改主生產(chǎn)和控制記錄或其他記錄。（21 CFR 211.68(b)）
7.在藥品的生產(chǎn)、加工、包裝或存放過(guò)程中使用的設備(包括器具）的清潔和維護方面，未制定或遵循書(shū)面程序。（21 CFR 211.67(b)）；
8. 未建立控制程序來(lái)監測生產(chǎn)工藝的輸出或驗證生產(chǎn)工藝的性能，該生產(chǎn)過(guò)程可能是導致中間產(chǎn)物、藥品特性改變的原因（21 CFR 211.110(a)）
9. 自動(dòng)化設備或電子設備的常規校準或檢查未按照為確保其正常運行而設計的書(shū)面程序進(jìn)行。（21 CFR 211.68(a)）
10. 放行前用于分銷(xiāo)的藥品的檢驗和放行未包括完全符合最終標準或缺少某種活性成分的鑒別或濃度（strength）的合適的實(shí)驗室測定。（21CFR 211.165(a)）
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