【新聞事件】：今天丹麥開(kāi)始了一個(gè)TMPRSS2抑制劑Camostat在新冠病毒感染的臨床試驗。這個(gè)試驗招募180位患者，分兩組分別使用一日三次200毫克Camostat和安慰劑。試驗一級終點(diǎn)為生存率和重癥緩解至少改善2點(diǎn)分值（共7點(diǎn)）比例。Camostat已經(jīng)在日本上市用于胰 腺炎的治療，這是胰 腺炎治療的最高劑量。這個(gè)臨床的負責人Pöhlmann 說(shuō)這個(gè)藥物是否能達到新冠感染的肺組織是個(gè)很大問(wèn)題，我們只能希望Camostat能夠達到病灶組織。
【藥源解析】：但是從化學(xué)結構和已知藥代動(dòng)力學(xué)數據看這個(gè)藥物能達到肺部的可能性微乎其微，因為這個(gè)藥物有兩個(gè)豆腐腰。這是一個(gè)通過(guò)雙酯鏈接起來(lái)的分子，其中一個(gè)是酚酯。體內有大量酯酶所以酯在藥物設計中通常只是作為前藥或者軟藥的開(kāi)關(guān)，并不是作為與蛋白結合的基團使用。只有特殊的酯如二氫吡啶類(lèi)鈣離子通道阻斷劑才比較穩定、因為有一個(gè)共軛的氮原子，而酚酯則是另一個(gè)極端、很不穩定。Camostat即使靜脈滴注血液里也檢測不到原藥、只有一刀兩半的酚和醇。口服更難，所以這個(gè)藥物以原藥形式進(jìn)入肺的可能性不存在。
新冠通過(guò)表面S蛋白與肺泡細胞的ACE2受體結合進(jìn)入細胞，但首先要經(jīng)過(guò)一個(gè)叫做TMPRSS2的蛋白酶的水解修飾。TMPRSS2在正常生理環(huán)境下的功能未知，但敲除這個(gè)基因似乎沒(méi)什么嚴重后果。另外靶向宿主的蛋白產(chǎn)生耐藥的可能性較小，所以這是個(gè)比較安全可靠的靶點(diǎn)。因為現在情況緊急所以從頭篩選尋找這個(gè)酶的抑制劑遠水不解近渴，而一個(gè)老藥Camostat號稱(chēng)具有TMPRSS2抑制活性。Camostat在體外實(shí)驗中確實(shí)能在一定程度上抑制新冠病毒進(jìn)入細胞的速度，但細胞活性一般、EC50大約是10 uM。另外只抑制TMPRSS2活性也還不夠，還需要同時(shí)抑制其它能修飾S蛋白的蛋白酶如CatB/L才能徹底阻斷新冠入侵。當然阻斷多少就能緩解重癥轉化壓力未知，也可能活性降低10%就有幫助。但因為這個(gè)藥物在體內幾乎沒(méi)有原藥存在，所以沒(méi)有可能達到uM級濃度。不過(guò)此前在SARS動(dòng)物實(shí)驗中Camostat確實(shí)有一定體內活性，只是機理未必是抑制TMPRSS2。
可見(jiàn)和其它很多在臨床研究的新冠藥物一樣，這個(gè)產(chǎn)品也是危難時(shí)刻的背水一戰、成功可能性不大。新冠開(kāi)始三個(gè)月以來(lái)已有多個(gè)藥物完成了小型臨床、更多的還在臨床中，針對某個(gè)疾病這樣短時(shí)間大規模開(kāi)始臨床試驗史無(wú)前例。今天這個(gè)臨床試驗離TMPRSS2在新冠病毒修飾的Cell文章發(fā)表僅一個(gè)月、而那篇Cell文章也是新冠在武漢爆發(fā)一個(gè)月左右就上線(xiàn)了，這速度也是前無(wú)古人。這一方面說(shuō)明新冠的嚴重威脅，另一方面也說(shuō)明現在我們已經(jīng)積累了很多高質(zhì)量藥物、而基礎研究的各種高新技術(shù)令搞清敵情效率大大提高。
羥氯喹現在被報以最大希望，但根據已有數據看這個(gè)藥成功幾率也很有限，所以探索其它機理非常重要。羥氯喹的機理之一是影響ACE2的蛋白修飾所以抑制新冠進(jìn)入細胞。另一個(gè)針對ACE2的藥物、APEIRON 的游離ACE2制劑APN01也今天開(kāi)始二期臨床。最近有研究顯示ACE2是干擾素激活基因，即如果細胞反擊新冠入侵合成干擾素會(huì )增加ACE2的表達、可能為新冠開(kāi)更多窗口。所以阻斷ACE2或TMPRSS2對于以后與免疫療法的組合戰略上非常重要，但Camostat本來(lái)就不高的體外活性因為代謝問(wèn)題能有多少轉化成體內療效實(shí)在前景不容樂(lè )觀(guān)。APN01是新冠S蛋白的陷阱，細胞實(shí)驗中已經(jīng)顯示很好活性、機理上也更靠譜，可能會(huì )成為未來(lái)組合療法支柱。
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