阿斯利康公司3月30日宣布，度伐利尤單抗（Durvalumab，商品名：英飛凡，Imfinzi）聯(lián)合標準治療（SoC），依托泊苷+卡鉑或順鉑（鉑+依托泊苷）化療方案，已在美國被批準作為廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）成人患者的一線(xiàn)治療方案。

       美國食品藥品監督管理局（FDA）根據III期臨床研究CASPIAN的陽(yáng)性結果予以批準，該研究證明與標準治療相比，度伐利尤單抗聯(lián)合標準治療（SoC）鉑+依托泊苷的化療方案，延長(cháng)了患者的總生存期（OS），具有顯著(zhù)的統計學(xué)差異和臨床意義。

       小細胞肺癌是一種侵襲性強、生長(cháng)快速的肺癌類(lèi)型，盡管最初化療有效，但通常會(huì )復發(fā)和迅速進(jìn)展。[1],[2]

       阿斯利康全球執行副總裁、腫瘤事業(yè)部負責人Dave Fredrickson表示：“度伐利尤單抗在美國獲批，為急需治療新選擇的廣泛期小細胞肺癌患者帶來(lái)了新藥物。度伐利尤單抗是唯一一個(gè)免疫腫瘤藥物，證明其與化療聯(lián)用時(shí)，能同時(shí)顯著(zhù)延長(cháng)患者生存和提高腫瘤緩解率，為治療小細胞肺癌這種致命性疾病，向前邁出了重要一步。”

       加利福尼亞州圣莫尼卡市加州大學(xué)洛杉磯分校醫學(xué)中心血液學(xué)與腫瘤學(xué)副教授兼 III期臨床研究CASPIAN主要研究者Jonathan Goldman博士表示：“廣泛期小細胞肺癌患者持續面臨著(zhù)預后差的困境，尋找新藥物來(lái)改善這些患者的預后一直是巨大挑戰。CASPIAN研究讓臨床醫生可以選擇度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊苷及卡鉑或順鉑使用，為患者帶來(lái)了有效且耐受良好的重要一線(xiàn)治療新選擇。”

       III期臨床研究CASPIAN研究有兩個(gè)主要終點(diǎn)，對比實(shí)驗組與SoC組。在度伐利尤單抗聯(lián)合SoC組中，死亡風(fēng)險降低了27%（風(fēng)險比為0.73；95% CI 0.59-0.91；p=0.0047），中位OS為13.0個(gè)月，對比SoC組10.3個(gè)月。結果還顯示度伐利尤單抗聯(lián)合SoC組經(jīng)確認的客觀(guān)緩解率提高（68%對比SoC組58%）。度伐利尤單抗聯(lián)合SoC的安全性和耐受性與這些藥物的已知安全性一致。CASPIAN研究的度伐利尤單抗聯(lián)合 SoC的數據已發(fā)表在《柳葉刀》雜志上。[3]

       第二個(gè)試驗組評估度伐利尤單抗和tremelimumab 聯(lián)合 SoC方案的結果顯示未達到主要終點(diǎn)。該分析的詳細信息將在即將舉辦的醫學(xué)會(huì )議上發(fā)表。

       CASPIAN研究中，使用固定劑量的度伐利尤單抗（1500mg）聯(lián)合化療，每三周給藥一次，持續4個(gè)周期，然后單藥維持每四周給藥一次，直到病情進(jìn)展。作為整體研發(fā)計劃的一部分，度伐利尤單抗也正在進(jìn)行III期A(yíng)DRIATIC研究，對局限期小細胞肺癌同步聯(lián)合放化療后的維持治療進(jìn)行探索，預計將在2021年取得相關(guān)數據。

       基于III期臨床研究CASPIAN的結果，度伐利尤單抗于2020年2月在新加坡獲得全球首個(gè)廣泛期小細胞肺癌適應癥的獲批。目前，歐盟與日本也在評估基于III期CASPIAN研究結果，批準度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊苷+卡鉑或順鉑，一線(xiàn)治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的注冊申請。

       小細胞肺癌

       肺癌是男性和女性中癌癥死亡的主要原因，約占所有癌癥死亡的五分之一。[4]肺癌大致可分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)，約15%為SCLC。[5] 約三分之二的SCLC患者診斷為廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC），這些患者已廣泛擴散至整個(gè)肺部或身體其他部位。[6] 這類(lèi)患者預后極差，僅6%的SCLC患者在診斷后5年仍可存活。[6]

       CASPIAN臨床研究

       CASPIAN研究是一項隨機、開(kāi)放標簽、全球多中心的III期臨床研究，在805例ES-SCLC患者中探索一線(xiàn)療法。該研究比較了度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊苷和卡鉑或順鉑化療，或度伐利尤單抗聯(lián)合化療及第二種免疫療法tremelimumab與單用化療的效果。在試驗組中，患者接受四個(gè)周期的化療。相比之下，對照組允許最多6個(gè)周期的化療和可選預防性腦照射。該研究在23個(gè)國家的200多個(gè)中心開(kāi)展，包括美國、歐洲、南美、亞洲和中東等。兩個(gè)試驗組的主要終點(diǎn)均為總生存(OS)。

       度伐利尤單抗

       度伐利尤單抗（Durvalumab，商品名：英飛凡，Imfinzi）是一個(gè)人源的PD-L1單克隆抗體，能夠阻斷PD-L1跟PD-1和CD80的結合，從而阻斷腫瘤免疫逃逸并釋放被抑制的免疫反應。

       基于III期臨床試驗PACIFIC研究結果，度伐利尤單抗已在61個(gè)國家和地區獲批用于接受鉑類(lèi)藥物為基礎的化療同步放療后未出現疾病進(jìn)展的不可切除、III期非小細胞肺癌，包括美國、日本、中國和歐盟。度伐利尤單抗已經(jīng)在包含美國在內的全球15個(gè)國家和地區被批準用于經(jīng)治晚期膀胱癌患者的治療。

       作為廣泛研發(fā)計劃的一部分，度伐利尤單抗目前正以單藥或者聯(lián)合CTLA-4抗體tremelimumab以及其它新的藥物的形式，探索在非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸癌、肝癌、宮頸癌、膽管癌和其它實(shí)體腫瘤等方向的治療前景。

       Tremelimumab

       Tremelimumab是一種人源化單克隆抗體，具有靶向細胞**T淋巴細胞相關(guān)蛋白4 (CTLA-4) 的活性。Tremelimumab阻斷CTLA-4的活性，有助于T細胞的活化并增強對腫瘤的免疫應答。目前正在進(jìn)行Tremelimumab與度伐利尤單抗的聯(lián)合治療用于NSCLC、SCLC、膀胱癌、頭頸部癌和肝癌的臨床試驗。

       阿斯利康在肺癌領(lǐng)域的研究

       阿斯利康擁有多個(gè)已經(jīng)獲批或者正處于臨床研發(fā)后期的藥物，適用于不同分期、不同治療階段和不同作用機制的肺癌疾病。我們的目標是通過(guò)已經(jīng)上市的吉非替尼、奧希替尼，通過(guò)正在進(jìn)行的ADAURA、LAURA和FLAURA2 III期臨床試驗，來(lái)滿(mǎn)足EGFR突變陽(yáng)性非小細胞肺癌患者未被滿(mǎn)足的治療需求，大約10%-15%的歐美非小細胞肺癌患者和大約30%-40%的亞洲非小細胞肺癌患者會(huì )從中獲益。[7]-[9]我們還致力于通過(guò)正在進(jìn)行的SAVANNAH和ORCHARD II期臨床試驗來(lái)解決腫瘤的耐藥機制，這些試驗是關(guān)于奧希替尼與選擇性c-MET受體酪氨酸激酶抑制劑savolitinib以及其他可能新藥的研究。Enhertu（trastuzumab deruxtecan），一種HER2導向的抗體藥物結合物正在開(kāi)發(fā)用于治療轉移性非鱗狀上皮HER2過(guò)度表達或HER2突變的NSCLC，并且正在與其他抗癌治療聯(lián)合進(jìn)行試驗。

       此外，阿斯利康正進(jìn)行一項廣泛期晚期免疫腫瘤研究項目，著(zhù)重對無(wú)靶向基因突變的肺癌患者進(jìn)行研究，此類(lèi)患者占所有肺癌患者的四分之三。[10] PD-L1抗體度伐利尤單抗正在作為單藥或聯(lián)合tremelimumab和/或化療開(kāi)發(fā)用于晚期疾病患者（POSEIDON和PEARL III期臨床試驗）以及疾病早期（包括可能治愈的）患者（AEGEAN、ADJUVANT BR.31、PACIFIC-2、PACIFIC-4、PACIFIC-5和 ADRIATIC III期臨床試驗）。度伐利尤單抗也正聯(lián)合疾病早期的潛在新藥進(jìn)行II期聯(lián)合用藥臨床試驗，包括NeoCOAST、COAST和HUDSON。

       阿斯利康的腫瘤免疫治療研究策略（IO）

       腫瘤免疫治療是通過(guò)激活患者的免疫系統攻擊腫瘤的治療策略。我們的免疫治療藥物組合旨在克服腫瘤對免疫系統的抑制。針對大部分癌癥患者，我們相信免疫治療將會(huì )為他們提供前所未有的治療機遇。

       阿斯利康正在探索一項綜合性臨床試驗項目，將度伐利尤單抗單藥或度伐利尤單抗聯(lián)合CTLA-4抗體tremelimumab用于多種腫瘤類(lèi)型、疾病分期和治療線(xiàn)數，并在適當時(shí)使用PD-L1生物標志物輔助治療決策，以便為患者提供最佳得治療策略。另外，我們的免疫治療藥物聯(lián)合放療、化療，以及來(lái)自我們公司和合作伙伴的小分子靶向藥，將具有為更廣泛的癌癥患者提供新的治療策略的潛力。

       阿斯利康在腫瘤領(lǐng)域的研究

       阿斯利康在腫瘤領(lǐng)域的研究源遠流長(cháng)，我們迅速壯大的新藥組合將改變患者的生活，并為公司未來(lái)發(fā)展帶去無(wú)限可能。憑借2014至2020年間至少6款新藥的上市，以及一條由在研小分子和生物制劑充實(shí)的研發(fā)管線(xiàn)，公司致力于推動(dòng)腫瘤業(yè)務(wù)成為阿斯利康的關(guān)鍵增長(cháng)驅動(dòng)力，并將研究集中在肺、卵巢、乳腺和血液四個(gè)疾病領(lǐng)域的腫瘤。除了阿斯利康的核心能力外，公司還積極尋求創(chuàng )新的伙伴關(guān)系和外部投資，加速實(shí)現我們的戰略，比如我們投資Acerta制藥公司用于血液病研究。

       通過(guò)運用腫瘤免疫療法、腫瘤的驅動(dòng)基因及耐藥機制、DNA損傷修復和抗體偶聯(lián)藥物復合體四大科學(xué)平臺，倡導個(gè)體化組合的發(fā)展，阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來(lái)攻克癌癥。

       聲明

       這些研究中的藥品用法尚未在中國獲批適應癥，阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品使用。

       參考文獻

       [1] National Cancer Institute. NCI Dictionary - Small Cell Lung Cancer. Available at https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/small-cell-lung-cancer. Accessed March 2020.

       [2] Kalemkerian GP, et al. Treatment Options for Relapsed Small-Cell Lung Cancer: What Progress Have We Made? Journal of Oncology Practice, volume 14, issue no. 6 (June 1, 2018) 369-370.

       [3] Paz-Ares, L. et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. The Lancet, 2019;394(10212):1929-1939.

       [4] World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. Available at http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf. Accessed March 2020.

       [5] LUNGevity Foundation. Types of Lung Cancer. Available at https://lungevity.org/for-patients-caregivers/lung-cancer-101/types-of-lung-cancer. Accessed March 2020.

       [6] Cancer.Net. Lung Cancer – Small Cell. Available at https://www.cancer.net/cancer-types/33776/view-all. Accessed March 2020.

       [7] Szumera-Cie?kiewicz A, et al. EGFR Mutation Testing on Cytological and Histological Samples in Non-Small Cell Lung Cancer: a Polish, Single Institution Study and Systematic Review of European Incidence. Int J Clin Exp Pathol. 2013:6;2800-12.

       [8] Keedy VL, et al. American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion: Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Mutation Testing for Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Considering First-Line EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy. J Clin Oncol. 2011:29;2121-27.

       [9] Ellison G, et al. EGFR Mutation Testing in Lung Cancer: A Review of Available Methods and Their Use for Analysis of Tumour Tissue and Cytology Samples. J Clin Pathol. 2013:66;79-89.

       [10] Pakkala, S, et al. Personalized Therapy for Lung Cancer: Striking a Moving Target. JCI Insight. 2018;3(15):e120858.

       阿斯利康

       阿斯利康是一家科學(xué)至上的全球性生物制藥企業(yè)，專(zhuān)注于研發(fā)、生產(chǎn)及營(yíng)銷(xiāo)處方類(lèi)藥品，重點(diǎn)關(guān)注腫瘤、心血管、腎 臟及代謝、呼吸三大主要疾病領(lǐng)域。阿斯利康的業(yè)務(wù)遍布100多個(gè)國家，創(chuàng )新藥物惠及全球數百萬(wàn)患者。