【新聞事件】：31日美國德克薩斯大學(xué)西南醫學(xué)中心的傅陽(yáng)心教授團隊在Nature Immunology上發(fā)表題為“Tumor cells suppress radiation-induced immunity by hijacking caspase 9 signaling”研究論文，揭示放療殺傷腫瘤細胞逃避天然免疫系統的機制。作者發(fā)現無(wú)論體內體外，如果腫瘤細胞的caspase-9被抑制或該基因被敲除放療照射會(huì )引起大量一型干擾素（IFNI）的合成。但如果不控制caspase-9活性則IFNI分泌很少。原來(lái)腫瘤線(xiàn)粒體DNA（mtDNA）可以激活STING通路，但caspase-9會(huì )阻斷這條通路活性。大量合成IFNI會(huì )誘導PD-L1的表達，放療/caspase-9抑制劑/PD-L1抗體三藥組合不僅徹底控制原發(fā)腫瘤、而且可以很好控制轉移腫瘤。這為腫瘤免疫療法提供了一個(gè)新思路。
【藥源解析】：腫瘤的核心特征之一是長(cháng)生不老，對抗細胞凋亡躋身腫瘤十大hallmark、誘導細胞凋亡的Venatoclax是近年最重要腫瘤新藥之一。而caspase則是細胞凋亡的執行者，所以抑制caspase似乎助紂為虐、與控制腫瘤南轅北轍。但近年來(lái)對caspase生物過(guò)程的深入研究發(fā)現caspase活性在體內并非細胞凋亡所必須，細胞接到死亡命令后即使沒(méi)有caspase活性也并不會(huì )擺脫死亡命運、只是死亡速度有所不同。而且有研究顯示caspase被抑制后細胞會(huì )生不如死，因為在死亡命令發(fā)出后caspase的主要任務(wù)是讓細胞安靜地死去而不驚動(dòng)免疫系統引起更多細胞死亡。所以抑制caspase后不僅被判處死刑的腫瘤細胞難逃一劫，而且還會(huì )因為分泌大量IFNI激活APC和CD8殺傷T細胞對整個(gè)團伙帶來(lái)殺身之禍。如果加入PD-L1還會(huì )令免疫細胞追殺轉移到全身的腫瘤細胞。
天然免疫系統是現在腫瘤免疫療法的一個(gè)主要方向，但因為這個(gè)系統在所有組織都存在所以利用這個(gè)系統選擇性殺傷腫瘤比較困難。早期的藥物主要是TLR激動(dòng)劑，但現在除了瘤內注射的在研藥物治療窗口不錯外幾個(gè)上市的藥物都限于外敷。STING是最近幾年最熱門(mén)的IO機制之一，但也經(jīng)常限于瘤內注射、幾個(gè)進(jìn)入臨床的STING激動(dòng)劑單方效果一般。CD47是另一個(gè)熱門(mén)機制，但除了47被高價(jià)收購外其它CD47或其受體SIRPa抗體都治療窗口有限。傅教授這個(gè)療法巧妙地利用了放療的組織選擇性和天然免疫系統的廣譜性，有望擴大治療窗口。他們用基因技術(shù)分別敲除了腫瘤和宿主STING，結果發(fā)現宿主STING的缺失不會(huì )干擾抑制caspase引起的IFNI分泌。這進(jìn)一步說(shuō)明這個(gè)療法主要是通過(guò)抑制腫瘤caspase而導致腫瘤細胞分泌IFNI，對正常組織的影響較小。
這個(gè)工作的另一個(gè)潛在意義在于治療現在席卷全球的新冠病毒。幾乎所有冠狀病毒的一個(gè)共同特征是不會(huì )引起宿主細胞IFNI的分泌，上周我們報道新冠病毒有限的基因組只表達29個(gè)蛋白但有5、6個(gè)是為了對抗IFN和天然免疫系統，可見(jiàn)新冠對這些機制的重視程度。IFNI分泌不足令病毒逃避宿主免疫系統控制、尤其是感染早期，這令獲得性免疫系統失去對抗病毒的寶貴時(shí)間。而等獲得性免疫系統發(fā)現時(shí)不得不倉促應戰、結果部分患者發(fā)生細胞因子風(fēng)暴而轉為重癥。此前已有研究顯示抑制caspase可以抑制幾種病毒的體內擴增，所以抑制caspase可能是一個(gè)廣譜抗病毒機制。IFNa在非典和新冠治療中廣泛使用，現在IFNb正在新冠的臨床實(shí)驗中。傅教授這個(gè)策略可能避免IFN的系統**，而只誘發(fā)感染細胞在局部組織的IFNI分泌，所以安全性更好。另外IFNa/b制劑只是單一成分，而caspase抑制劑則重新拉響了防御警報、除了IFNI還可能誘發(fā)其它輔助細胞因子的分泌，并不是IFN一個(gè)人在戰斗。
傅教授發(fā)現的小分子caspase抑制劑emricasan大家可能并不陌生，因為這個(gè)藥物這兩年在NASH治療的臨床試驗頻繁亮相。遺憾的是NASH可能并非emricasan的使命、在NASH尚無(wú)成功二期臨床，而抗癌和抗病毒才是這個(gè)產(chǎn)品的最佳用途。有趣的是昨天一個(gè)AI研究預測emricasan可能是新冠進(jìn)入細胞受體ACE2的配體，說(shuō)明emricasan可能有多重抑制新冠病毒機制。可能傅教授研究這個(gè)藥物的時(shí)候新冠還沒(méi)出現，如果無(wú)心插柳反而成了新冠藥物這將是科學(xué)史上的一個(gè)有趣案例。這也說(shuō)明基礎研究的重要性，所謂基礎就是說(shuō)很多用途可能建立在這些發(fā)現上、包括當時(shí)尚未不存在的用途。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
