肺癌嚴重威脅人類(lèi)健康，《癌癥臨床雜志》數據顯示，2018年，全球肺癌新發(fā)病例約210萬(wàn)，死亡病例約180萬(wàn)，東歐、東亞、西歐、南歐、北美等地區肺癌負擔尤其重。
主要癌癥發(fā)病率和死亡率
Bray F, et al. CA Cancer J Clin. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. 2018;68(6):394–424.
肺癌在全球各個(gè)地區發(fā)病率
Bray F, et al. CA Cancer J Clin. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. 2018;68(6):394–424.
以EGFR、ALK、ROS1為代表的靶向治療是非小細胞治療劃時(shí)代的進(jìn)步，靶向化療驅動(dòng)精準人群臨床獲益；以可瑞達為代表的腫瘤免疫療法則革新了無(wú)驅動(dòng)基因突變非小細胞肺癌患者的治療方案。c-Met靶向治療將會(huì )是繼EGFR、ALK、ROS1、PD-(L)1后非常重要的一類(lèi)創(chuàng )新療法。
2020年03月25日，Merck KGaA 開(kāi)發(fā)的c-Met選擇性抑制劑Tepmetko® (Tepotinib) 在日本率先獲批上市，是獲批MET 14外顯子的跳躍突變的非小細胞肺癌。本文將會(huì )簡(jiǎn)述c-Met基因功能、Tepotinib的關(guān)鍵臨床數據以及c-Met靶點(diǎn)相關(guān)最值得關(guān)注的研發(fā)管線(xiàn)。
一．c-Met的發(fā)現與作用：c-Met在組織正常發(fā)育和腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用
c-Met靶點(diǎn)及其關(guān)鍵進(jìn)展
DOI: 10.1016/j.jtho.2016.10.014
1980s中期，mesenchymal epithelial transition factor receptor （MET, c-Met）首次被發(fā)現，1990s發(fā)現c-Met突變與肺癌的關(guān)聯(lián)，并在后續逐步闡明c-Met基因重排、擴增、突變以及上調表達與肺癌患者臨床獲益關(guān)聯(lián)。
c-Met靶點(diǎn)生理功能與調節：c-Met在組織正常發(fā)育和腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用
c-Met位于染色體7q21–q31，21個(gè)外顯子組成，蛋白產(chǎn)物是c-MET酪氨酸激酶受體。c-MET蛋白的胞外區是配體識別部位，由三種類(lèi)型的結構域組成：1、Sema結構域；2、PSI結構域，由4個(gè)富胱氨酸序列構成；3、IPT結構域。
c-MET的配體是肝細胞生長(cháng)因子（human hepatocyte growth factor, HGF）。HGF/c-MET是一個(gè)復雜又獨特的信號通路，HGF與c-MET的Sema域結合使c-MET發(fā)生二聚、酪氨酸磷酸化，激活眾多下游信號通路，如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT和Wnt/β-catenin等，從而發(fā)揮其促細胞增殖、細胞生長(cháng)、細胞遷移、侵襲血管及血管生成等效應，在組織正常發(fā)育和腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
An overview of the c-MET signaling pathway
二．HGF/c- MET信號通路異常的3種常見(jiàn)形式
c-MET重排(rearrangement)、激活突變(mutation)和基因擴增(amplification)；
c-MET蛋白的上調表達(overexpression)；
配體依賴(lài)的c-MET蛋白持續激活。
The pathobiology of METex14 alterations and MET amplification;doi: 10.1016/j.jtho.2016.10.014
MET: 約3%非小細胞肺癌患者存在14外顯子的跳躍突變，約2%存在基因擴增
https://www.emdgroup.com/investors/events-and-presentations/conferences-and-roadshows/2020/us/2020_JPMConf_US_final_combined_presentation.pdf
MET 14外顯子編碼部分的juxtamembrane域，包含Y1003和c-Cbl E3泛素連接酶結合位點(diǎn)。當發(fā)生MET 14外顯子跳躍突變時(shí)，Y1003和c-Cbl的結合位點(diǎn)缺失，從而導致受體泛素化降低，使MET持續激活。
doi:10.1200/jco.2015.64.2777
c- MET擴增與EGFR抑制劑耐藥：緊密關(guān)聯(lián)
doi:10.1038/s41416-019-0573-8
c-MET擴增可能引起EGFR多激酶抑制劑的耐藥，一種原因可能是c-MET擴增導致EGFR非依賴(lài)的HER3以及下游PI3K/AKT通路的旁路途徑激活。c-MET擴增與EGFR多激酶抑制劑耐藥具有潛在關(guān)聯(lián)。
c- MET擴增在奧希替尼耐藥突變中的比例：一線(xiàn)7-15%，二線(xiàn)5-50%
doi:10.1038/s41416-019-0573-8
三．全球c-Met選擇抑制劑：Tepmetko® (Tepotinib)
2020年03月25日，全球c-Met選擇性抑制劑Tepmetko® (Tepotinib) 在日本率先獲批上市，獲批適應癥為MET 14外顯子的跳躍突變的非小細胞肺癌。
ASCO 2019：Tepotinib能給MET 14外顯子跳躍突變患者帶來(lái)顯著(zhù)獲益
Tepotinib的關(guān)鍵臨床試驗數據
1 J. Wolf et al., Capmatinib (INC280) in METΔex14-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Efficacy data from the phase II GEOMETRY mono-1 study, presented at ASCO 2019; 2 P. Paik et al., Phase II study of tepotinib in NSCLC patients with METex14 mutations, presented at ASCO 2019; *Data not reported in the oral presentation. Manually calculated from 1 CR, 18 PRs in Cohort 5b (1st line) and 28 PRs in Cohort 4 (+2nd line).
從Met 14外顯子的跳躍突變到Met擴增，從非小細胞肺癌到肝細胞癌
https://www.emdgroup.com/investors/events-and-presentations/conferences-and-roadshows/2020/us/2020_JPMConf_US_final_combined_presentation.pdf
四．c-Met最值得關(guān)注的幾個(gè)管線(xiàn)：JNJ-6372可使EGFR T790M | C797S患者獲益
靶向c-Met目前有幾類(lèi)比較重要的管線(xiàn)：1、c-Met多激酶抑制劑，如輝瑞克唑替尼；2、c-Met選擇抑制劑，如本文的Tepotinib；3、c-Met生物大分子藥物，telisotuzumab vedotin (抗體偶聯(lián)藥物)，JNJ-6372 (雙特異性抗體)。
上面提到的3類(lèi)藥物中，強生開(kāi)發(fā)的一款靶向c-Met| EGFR的雙特異性抗體JNJ-6372非常值得關(guān)注，JNJ-6372能夠給奧希替尼突變患者帶來(lái)臨床獲益，JNJ-6372臨床試驗初步數據顯示：1、具有良好耐受性；2、奧希替尼耐藥患者仍對JNJ-6372有響應。
https://johnsonandjohnson.gcs-web.com/static-files/45018ca0-f7ac-4296-b015-599488882bd3
Tepotinib諾華成為全球獲批上市的c-Met選擇抑制劑，本文借Tepotinib，簡(jiǎn)單介紹了c-Met發(fā)現與正常生理作用，闡明c-Met基因重排、擴增、突變以及上調表達與肺癌患者臨床獲益關(guān)聯(lián)，c-Met 在多個(gè)瘤種中有表達 (該部分未詳細介紹)，c-Met靶向治療將會(huì )是繼EGFR、ALK、ROS1、PD-(L)1后非常重要的一類(lèi)創(chuàng )新療法。同時(shí)，c-Met擴增與一代、二代/三代EGFR抑制劑耐藥息息相關(guān)，在臨床開(kāi)發(fā)階段的雙抗JNJ-6372是一個(gè)非常值得關(guān)注的產(chǎn)品，JNJ-6372能給3代EGFR抑制劑耐藥患者帶來(lái)臨床獲益，該產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)進(jìn)展未來(lái)將會(huì )是一個(gè)重要的關(guān)注方向。
原標題：從非小細胞肺癌到其它瘤種，EGFR、ALK、PD-1后，c-Met創(chuàng )新療法登場(chǎng)！
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