新藥介紹
Ozanimod（商品名Zeposia?）由百時(shí)美施貴寶研發(fā)，近日經(jīng)美國FDA批準用于治療復發(fā)性多發(fā)性硬化癥（RMS），包括臨床孤立綜合征（CISI）、復發(fā)緩解型疾病（RRMS）和活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型疾病（SPMS）。
圖1. Ozanimod結構式
Ozanimod是一種口服小分子鞘氨醇-1-磷酸酯受體1和受體5（S1PR1/S1PR5）調節劑。S1P1受體在很多免疫細胞表達，對T細胞的轉移有調控功能。Ozanimod選擇性與S1P1結合被認為能夠抑制活化淋巴細胞的特定子集遷移至炎癥部位，從而減少可導致抗炎活性的循環(huán)T和B淋巴細胞水平，緩解免疫系統對神經(jīng)髓鞘的攻擊，并仍可維持免疫監視。Ozanimod選擇性與S1P5結合被認為可激活中樞神經(jīng)系統（CNS）內的特定細胞，這有可能增強髓鞘的再生，并預防突觸缺陷，最終可以防止神經(jīng)損傷。
EvaluatePharma采用凈現值法（NPV）對Ozanimod的市場(chǎng)潛力進(jìn)行了評估，得出該重磅藥物的NPV為44億美元。但S1P1的首創(chuàng )藥物，2017年銷(xiāo)售30億美元的重磅藥Fingolimod專(zhuān)利馬上要到期，Ozanimod上市后將會(huì )占據多少市場(chǎng)份額，值得期待！
關(guān)鍵臨床數據
此次批準主要基于一項迄今為止最大規模的關(guān)鍵頭對頭RMS研究，研究的主要重點(diǎn)是治療期間的年度復發(fā)率（ARR）。結果顯示，在兩年期治療后，與干擾素β-1a相比，Ozanimod第一年ARR降低了48%，第二年ARR降低38%；第一年時(shí)，使用Ozanimod治療減少了63%的T1加權釓增強(GdE)腦部損傷和48%新發(fā)或增大的T2腦部損傷；第二年時(shí)，使用Ozanimod治療減少了53%的T1加權釓增強(GdE)腦部損傷和42%新發(fā)或增大的T2腦部損傷 。
多發(fā)性硬化癥藥物
多發(fā)性硬化癥(MS)是一種中樞神經(jīng)系統脫髓鞘疾病，青、中年多見(jiàn)，臨床特點(diǎn)是病灶播散廣泛，病程中常有緩解復發(fā)的神經(jīng)系統損害癥狀，其具體發(fā)病機制尚未清晰。患者以20～40歲女性為多，臨床病程數年至十余年不等，以反復發(fā)作與緩解交替為其特點(diǎn)，緩解期長(cháng)短不一。神經(jīng)系統的癥狀因累及部位不同而頗為多樣。MS在美國影響約40萬(wàn)人，在世界范圍內影響約250萬(wàn)人。
經(jīng)查詢(xún)藥渡數據庫，針對MS領(lǐng)域的藥物主要有三類(lèi)，分別是靶向S1PRs受體類(lèi)藥物、新型免疫調節劑及神經(jīng)修復劑。目前已有FDA批準的三款用于治療MS的S1PRs調節劑，其余兩款分別是Fingolimod（芬戈莫德）和Siponimod（西尼莫德），均來(lái)自諾華。
芬戈莫德作為第一代S1PR調節劑，受體選擇性低。由于芬戈莫德激動(dòng)S1PR3，臨床表現引起心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導阻滯等不良反應。芬戈莫德于2010年獲得FDA批準在美國上市，從2016年開(kāi)始全球銷(xiāo)售額連續超過(guò)30億美元，直至2018年猛增至33.41億美元，成為MS全球市場(chǎng)銷(xiāo)售排名第二的重磅藥物。
4月9日在中國提交上市申請，目前在審評審批中，受理號為JXHS1900046國。
圖2. 芬戈莫德近幾年全球銷(xiāo)售表現
西尼莫德作為第二代S1PR調節劑，提高S1PR亞型選擇性，為S1PR1和S1PR5雙重激動(dòng)劑，減輕心臟不良反應，同時(shí)在淋巴細胞減少癥方面優(yōu)于芬戈莫德。
西尼莫德作為第二代S1PRs調節劑，提高了S1PR亞型選擇性，為S1PR1和S1PR5雙重激動(dòng)劑，減輕心臟不良反應，同時(shí)在淋巴細胞減少癥方面優(yōu)于芬戈莫德。另外，西尼莫德已在中國遞交上市申請，并在2019年2月18日獲得了國家藥監局藥審中心（CDE）的受理。2019年全球銷(xiāo)售額為2千6百萬(wàn)美元。
全球靶向S1PRs藥物競爭格局
經(jīng)查詢(xún)藥渡數據庫，目前共有17款靶向S1PRs的在研藥物，其中治療MS的新藥有8款（包括上市和研發(fā)進(jìn)行中藥物），除了已獲批上市的Fingolimod、Siponimod和Ozanimod，在研藥物包括Ponesimod（NDA，強生）、Amiselimod（臨床II期，田邊三菱制藥, 百健）、CBP-307（臨床II期，蘇州康乃德）、Ozanimod metabolites（臨床I期，新基）、ABT-413（臨床I期，艾伯維）、BMS-520（臨床I期，百時(shí)美施貴寶）、BMS-542（臨床I期，百時(shí)美施貴寶）。
表1 全球S1PRs藥物一覽
國內多發(fā)性硬化癥研發(fā)
在中國，除了已在國內提交上市申請的芬戈莫德和西尼莫德，蘇州康乃德的CBP-307用于治療中重度克羅恩病和潰瘍性結腸炎處于臨床II期研發(fā)進(jìn)展速度較快。
中國預計約有3萬(wàn)名多發(fā)性硬化患者，多發(fā)性硬化癥在2018年5月被納入國內《第一批罕見(jiàn)病目錄》，并且該適應癥藥物的可及性存在實(shí)際困難。疾病修正治療（DMT）是國內外指南及共識推薦的多發(fā)性硬化緩解期標準治療藥物。對比其他地區，歐美多發(fā)性硬化的DMT治療藥物超過(guò)16種，而我國治療率較低，藥物選擇少，目前僅有2種（口服特立氟胺和注射用重組人β-1b干擾素）。
蘇州康乃德的交易&投融資信息
2017年1月26日，康乃德完成2000萬(wàn)美元A輪融資，投資方包括北極光創(chuàng )投、凱風(fēng)創(chuàng )投、龍磐投資、啟明創(chuàng )投。
2019年1月3日，康乃德完成5500萬(wàn)美元的B輪融資，加速新型免疫調節劑新藥臨床開(kāi)發(fā)，投資方包括尚珹資本領(lǐng)投、北極光創(chuàng )投、凱風(fēng)創(chuàng )投、啟明創(chuàng )投。
觀(guān)點(diǎn)
新基公司的Ozanimod是S1PR1和S1PR5雙重激動(dòng)劑，作為治療MS的第三款S1PR靶點(diǎn)藥物，將與諾華公司的芬戈莫德和西尼莫德瓜分該藥物市場(chǎng)。
盡管發(fā)性硬化癥在2018年5月被納入中國《第一批罕見(jiàn)病目錄》，但是該病的治療率較低，藥物選擇少等問(wèn)題仍然亟待解決。目前中國僅有2種（口服特立氟胺和注射用重組人β-1b干擾素）治療MS的藥物，并且31%患者由于藥費太貴而選擇放棄治療。可見(jiàn)罕見(jiàn)病藥物的可及性、可負擔性問(wèn)題亟需引起大家的重視。
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