國產(chǎn)氘代藥物里程碑！多納非尼提交上市申請-附氘代藥物合成方法小結

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作者：腙嗪來(lái)源：CPhI制藥在線(xiàn)

2022-09-08

2020年3月20日，澤璟生物發(fā)布公告，其自主研發(fā)的 1 類(lèi)新藥甲苯磺酸多納非尼片已向國家藥監局遞交了新藥上市申請，適應癥為不可手術(shù)或轉移性肝細胞癌。

澤璟生物

2020年3月20日，澤璟生物發(fā)布公告，其自主研發(fā)的 1 類(lèi)新藥甲苯磺酸多納非尼片已向國家藥監局遞交了新藥上市申請，適應癥為不可手術(shù)或轉移性肝細胞癌。本次新藥上市申請主要是基于多納非尼片在與索拉菲尼頭對頭比較，一線(xiàn)治療晚期肝細胞癌的II/III期ZGDH3臨床研究中取得的積極結果。

多納非尼

ZGDH3是多納非尼一線(xiàn)治療晚期肝細胞癌的開(kāi)放，隨機，平行對照，多中心Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。主要研究終點(diǎn)為總生存時(shí)間(OS)。次要研究終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）、腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）、客觀(guān)緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）、安全性等。該臨床試驗共納入668例既往未接受過(guò)全身化療和/或分子靶向治療的不可手術(shù)或轉移性肝細胞癌患者，按照1:1的比例隨機分成多納非尼組（200mg/BiD.）和索拉菲尼組（400mg/BiD.），直至疾病進(jìn)展或不能耐受。

研究數據顯示，晚期肝癌患者一線(xiàn)接受多納非尼OS與索拉非尼相比明顯延長(cháng)，達到統計學(xué)顯著(zhù)差異，達到主要研究終點(diǎn)。相較之下，侖伐替尼一線(xiàn)獲批時(shí)，在主要終點(diǎn)OS方面僅表現出與索拉非尼的統計學(xué)意義的顯著(zhù)非劣效性。

在安全性方面，多納非尼導致的嚴重毒副作用（≥3級）發(fā)生率較低、在與藥物相關(guān)的導致停藥或減量的不良事件發(fā)生率方面顯示出更優(yōu)的安全性結果。

該試驗的詳細數據(PFS，ORR,DCR等)預計將在2020年臨床腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì )時(shí)公布，我們期待多納非尼取得更多積極成果。

2020年3月3日，多納非尼片聯(lián)合君實(shí)生物的特瑞普利單抗（拓益）治療晚期膽管癌患者的安全性和有效性I/II期臨床研究成功獲批臨床。除此之外，多納非尼在晚期結直腸癌和碘難治性分化型甲狀腺癌也開(kāi)展了III期臨床試驗，未來(lái)可能會(huì )有更多的適應癥獲批。

澤璟氘代藥物研發(fā)管線(xiàn)

表注：澤璟氘代藥物研發(fā)管線(xiàn)，化合物氘代位置未確定

氘代藥物合成方法總結

氘代藥物中氘（D）原子的引入方法大體可分為兩類(lèi)，分別為化學(xué)合成法（chemical synthesis）以及氫氘交換法 (hydrogen isotope exchange, HIE)。化學(xué)合成法的優(yōu)勢在于能夠選擇性氘代指定的位置，但是也具有合成步驟較長(cháng)，收率低，氘代試劑昂貴，氘代位點(diǎn)需提前官能團化等缺點(diǎn)。常用氘源包括D₂, D₂O, CD₃I, CD₃OD, CD₃CD₂OD, CD₆, D₄LiAl等。相比于化學(xué)合成法，氫氘交換法通常可以一步得到氘代產(chǎn)物，底物無(wú)需提前官能團化處理，但氘代位點(diǎn)選擇性差，需要過(guò)量的氘代試劑，氘代率低。常用氘源包括D₂O, alcohol-d, acid-d等等。對于不同的氘代化合物，可以根據需要氘代的位置靈活選擇不同的氘代方法，以滿(mǎn)足高效合成氘代化合物的目的。

化學(xué)合成法 (chemical synthesis)

① 氘代烷基化及芳基化試劑

常用氘代烷基化試劑包括CD₃I, CD₃CD2I, CD₃OD等等，通過(guò)基礎的化學(xué)反應，將氘源引入化合物結構之中。例如多納非尼的合成（CN 102190616A），通過(guò)氘代甲胺的酰胺縮合反應，引入氘原子。

氘代烷基化及芳基化試劑

② 還原性氘代試劑對不飽和鍵的還原反應

當藥物的合成路線(xiàn)中含有還原反應，可使用還原性氘代試劑，如D₂, LiAlD₄, NaBD₄等等，從而得到氘原子加成到不飽和鍵上的產(chǎn)物。如氘代萊克多巴胺的合成（J Label Compd Radiopharm, 2015, 58, 479-482）。

還原性氘代試劑對不飽和鍵的還原反應

③ 去官能團化氘代反應

硼基，鹵素等官能團在催化劑的存在下，能夠被氘原子所取代，得到特定位置氘代的化合物。例如，Philippe Renaud教授研究團隊報道了一種以D₂O作為氘來(lái)源的氘代新方法，反應由Et3B/O2引發(fā)產(chǎn)生自由基，以十二烷基硫醇作為氘原子轉移催化劑前體，通過(guò)自由基途徑實(shí)現了溫和條件下碘代烷烴的氘代(J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 155-158)。

去官能團化氘代反應

氫氘交換法 (hydrogen isotope exchange, HIE)

① 酸堿催化的氫氘交換反應

羰基鄰位C-H 鍵或炔烴的氫酸性比較強，在堿的作用下可與氘源發(fā)生氫氘交換反應。例如，Concert公司創(chuàng )新藥CTP-499的合成。利用己酮可可堿為起始原料，在碳酸鉀作用下與氘代水發(fā)生氫氘交換反應，經(jīng)過(guò)后續的脫氘和還原反應，合成具有抗炎、抗氧化和抗纖維化等多種藥理活性的糖尿病腎病治療藥CTP-499 (WO 2013159006A1)。

酸堿催化的氫氘交換反應

② 銥催化的氫氘交換反應

銥是氫氘交換反應中常用的貴金屬催化劑，能夠通過(guò)定位基團如磺酰胺，苯乙酸酯等對一些位置進(jìn)行選擇性氘代。2017年，美國普林斯頓大學(xué)的David MacMillan團隊以Ir(III)作為催化劑，通過(guò)光引發(fā)的氫原子轉移（HAT）策略高效地完成了三級胺氨基α位C(sp3)-H鍵的選擇性氘/氚代。僅需使用廉價(jià)易得的D₂O或T₂O作為氫同位素來(lái)源便可實(shí)現以上過(guò)程(Science, 2017, 358, 1182-1187)。

銥催化的氫氘交換反應

③ 鐵催化的氫氘交換反應

2016年，普林斯頓大學(xué)Paul J. Chirik教授與默克（Merck）合作，報道了一種鐵催化的藥物分子的氘標記方法（Nature, 2016, 529, 195-199）。該反應使用廉價(jià)金屬鐵作為催化劑，在氘氣的存在下，通過(guò)氫同位素交換用氘替換藥物分子芳香基團上的氫，進(jìn)行直接的氘標記，僅需一步反應。該反應氘代位點(diǎn)與銥金屬催化劑氘代位點(diǎn)互補，為藥物化學(xué)家合成氘代化合物提供了有力工具。

鐵催化的氫氘交換反應

結語(yǔ)

氘代藥物研發(fā)并非易事,只有立足于顯著(zhù)改善原研藥的臨床缺限，并且擁有先進(jìn)的氘代物合成技術(shù)平臺，才能夠開(kāi)展工作。目前，處于國內氘代藥物研發(fā)領(lǐng)域地位的公司有蘇州澤璟、正大天晴和成都海創(chuàng )等等，它們都已獲得臨床批件并開(kāi)始臨床研究,還有多個(gè)氘代藥處于臨床前研究階段。氘代化藥物設計策略正逐步被廣泛接受,越來(lái)越多的制藥公司認識到它的好處,如減少藥物發(fā)現和開(kāi)發(fā)時(shí)間、降低風(fēng)險和成本等。氘代化策略為發(fā)現新藥開(kāi)辟了一條捷徑，但是也要認識到，僅僅以突破其原研藥專(zhuān)利的這一點(diǎn)研發(fā)氘代藥可能難以獲益。總體上來(lái)看，國內有關(guān)氘代藥研發(fā)起步較晩，氘代物合成技術(shù)落后,大部分氘代試劑依靠進(jìn)口，價(jià)格昂貴。未來(lái)，我國氘代藥物研發(fā)技術(shù)仍有巨大的提升空間。

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