目前全世界有超過(guò)2600萬(wàn)人患有心衰，在中國，心衰的患病率為0.9%，估計有400-500萬(wàn)心衰患者。隨著(zhù)年齡的增高，生活習慣改變肥胖和2型糖尿病患者人群增多等，心衰的患病率顯著(zhù)上升。

       導致心衰的原因很多，但臨床表現都是心臟輸出率降低。根據左心室射血分數（LVEF）降低程度，分為射血分數降低（LVEF<40%）的心衰（HFrEF）、射血分數中間值（LVEF 40–49%）的心衰（HFmrEF）和射血分數保留（LVEF >49%）的心衰（HFpEF），其中HFrEF約一半，盡管目前有多種治療藥物，但是5年死亡率高達75%。而對于其余兩類(lèi)心衰，目前尚無(wú)藥物批準，通常僅能減輕癥狀和超說(shuō)明書(shū)使用治療HFrEF藥物。

       心衰藥物市場(chǎng)多年來(lái)都是被仿制藥占據，主要為利尿劑，ACE抑制劑和ARB抑制劑等，慢病管理成本壓力和臨床試驗投入巨大，心衰新藥開(kāi)發(fā)市場(chǎng)具有挑戰性，目前開(kāi)發(fā)策略都是與標準療法聯(lián)用。

       Entresto起步較晚，已成為心衰重磅炸 彈藥物

       諾華Entresto (sacubitril腦啡肽酶抑制劑/纈沙坦) 于2015年7月和11月先后在美國和歐盟獲批，用于治療HFrEF成人患者。Entresto是首個(gè)與ACE抑制劑依那普利比較的頭對頭試驗中顯示出顯著(zhù)生存獲益的治療藥物，死亡率降低20%。

       諾華上一代心血管產(chǎn)品線(xiàn)重磅炸 彈藥物就是大名鼎鼎的Diovan（纈沙坦），Entresto作為其延續和擴充一直被看好，但初期市場(chǎng)表現因價(jià)格和醫保問(wèn)題而銷(xiāo)售低于預期，在進(jìn)入多數保險公司醫保目錄后，患者仍要自付一千多美金的藥費。隨著(zhù)Entresto獲得歐美各大指南I類(lèi)推薦，2018年銷(xiāo)售終于突破10億美元。目前美國本土和其他地區銷(xiāo)售量各占一半，是諾華增長(cháng)率第二的產(chǎn)品，2019年12月通過(guò)中國醫保談判納入醫保乙類(lèi)，2020年即將在日本上市，銷(xiāo)量還會(huì )繼續增長(cháng)。

圖1 Entresto全球銷(xiāo)量（百萬(wàn)美元）

       想要在心衰市場(chǎng)做出差異化，Entresto需要擴展至目前沒(méi)有藥物批準的HFpEF患者人群。與HFrEF相比，HFpEF癥狀較輕、死亡率較低，這使得目前藥物開(kāi)發(fā)難以證明其獲益。

       2019年7月，評估Entresto對比纈沙坦治療HFpEF的全球性III期臨床研究PARAGON-HF的試驗沒(méi)有達到主要終點(diǎn)——降低心衰住院和心血管死亡，共入組了4822例患者，從多個(gè)次要終點(diǎn)結果看，Entresto在某些特定人群中有一定優(yōu)勢，例如Entresto與纈沙坦組腎功能惡化程度比例分別為1.4%和2.7%（HR=0.5），還有在女性和HF-mrEF的患者人群中顯示獲益，Entresto也許可以嘗試在這些亞組人群中繼續探索。

       除此之外，2019年諾華還公布了Entresto另外兩個(gè)試驗結果，在PROVE-HF試驗中Entresto證明能降低NT-proBNP水平，和改善心臟結構；在EVALUATE-HF試驗中，Entresto或者依那普利均未改善主要終點(diǎn)即主動(dòng)脈阻抗（血管硬度的測量指標）變化，但Entresto在左心室的結構和功能上顯示出積極的結果，這意味著(zhù)它可以逆轉由射血分數（HF-REF）降低的心力衰竭所致的心臟損傷。

       Entresto幾乎是諾華在心衰產(chǎn)品線(xiàn)重金開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品，除了HFpEF外，目前還在進(jìn)行用于兒童心衰、急性心肌梗塞后心衰等III期臨床試驗。

       另一個(gè)心衰候選藥物CLR325在2020年不作為心血管研發(fā)管線(xiàn)的主要開(kāi)發(fā)藥物。

       SGLT2抑制劑強勢進(jìn)入心衰治療市場(chǎng)

       阿斯利康的SGLT2抑制劑Farxiga（達格列凈）在2019年10月獲得FDA批準，用于降低存在心血管疾病（CVD）或多個(gè)心血管（CV）風(fēng)險因素的2型糖尿病成人患者的心衰住院或CV死亡風(fēng)險，相比安慰劑降低風(fēng)險17%。

       降糖藥SGLT-2抑制劑能在心衰方面顯示獲益絕非偶然，自2008年起，FDA規定，治療2型糖尿病患者的藥物需要進(jìn)行長(cháng)期心血管安全性試驗。2015年以來(lái)，SGLT2抑制劑在監測心血管風(fēng)險的臨床試驗中，發(fā)現能降低部分患者的心血管風(fēng)險。另外2個(gè)SGLT-2抑制劑主要產(chǎn)品Invokana（卡格列凈）和禮來(lái)的Jardiance（恩格列凈）都在FDA獲批了降低2型糖尿病患者主要心血管不良事件（MACE）和因心衰住院風(fēng)險的適應癥，達格列凈尚未獲得，而在心血管獲益方面落后于兩個(gè)競爭對手。

       目前在心衰適應癥抓住了機遇，2020年1月，Farxiga（達格列凈）用于降低伴或不伴2型糖尿病、HFrEF成人患者降低心衰惡化或CV死亡風(fēng)險的上市申請，獲得FDA優(yōu)先審查。基于名為DAPA-HF的III期試驗，納入的4744位伴有或不伴有2型糖尿病的HFrEF患者，與標準療法聯(lián)用，Farxiga比安慰劑顯著(zhù)降低心血管（CV）死亡或心衰惡化復合終點(diǎn)的風(fēng)險26%（p＜0.0001）。

       2019年6月，FDA授予Jardiance（恩格列凈）用于降低HFrEF患者的心衰住院或CV死亡風(fēng)險快速通道資格，主要基于正在進(jìn)行的EMPEROR項目，包括EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved，分別用于HFrEF和HFpEF患者的III期研究，試驗結果計劃于2020年完成試驗。但在2019年12月公布的兩個(gè)名為EMPERIAL-reduced和EMPERIAL-preserved的III期試驗未達到主要終點(diǎn)指標，與安慰劑相比，恩格列凈未能改善心衰患者運動(dòng)功能（以6分鐘走路距離評估）。

       達格列凈有可能是首個(gè)批準用于HFrEF的SGLT-2抑制劑，恩格列凈雖然在心衰患者運動(dòng)功能試驗中失敗，目前在同時(shí)進(jìn)行用于HFrEF和HFpEF兩個(gè)人群的EMPEROR試驗結果，結果都將在今年揭曉。SGLT-2抑制劑在糖尿病適應癥無(wú)法超越DPP-4抑制劑銷(xiāo)量，但心衰大病種若獲批，銷(xiāo)售量有望迎來(lái)又一輪攀升。

圖2 三大SGLT-2抑制劑全球銷(xiāo)售額

       全新機制新藥中，Vericiguat有望2020年遞交上市申請

       在臨床III期階段，還有3個(gè)全新作用機制的新藥Vericiguat、omecamtiv mecarbil和重組紐蘭格林。

       拜耳一直是心血管市場(chǎng)的引領(lǐng)者，在肺動(dòng)脈高壓、血栓癥、高血壓、心衰等領(lǐng)域都有產(chǎn)品和研發(fā)管線(xiàn)布局。2019年11月，拜耳與默克共同開(kāi)發(fā)的vericiguat，3期臨床研究VICTORIA達到了主要終點(diǎn)，納入了5,050例HFrEF患者，與安慰劑相比，可以降低這些患者的心力衰竭住院或心血管死亡的復合終點(diǎn)風(fēng)險。Vericiguat是首個(gè)開(kāi)發(fā)用于治療慢性心力衰竭惡化患者的“first-in-class”可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）激動(dòng)劑，sGC功能低下導致cGMP水平不足與心機損傷有關(guān)，同時(shí)，sGC作為NO的受體之一，能提高NO-sGC-cGMP通路的活性。

       盡管在IIb期用于HFpEF人群的試驗SOCRATES-Preserved失敗了，10mg的vericiguat與安慰劑比較，未能顯著(zhù)提高主要終點(diǎn)指標心衰標記物腦鈉肽前體（NT-proBNP），但事后分析發(fā)現能顯著(zhù)提高生活質(zhì)量量表，于是拜耳和默克還是決定繼續向HFpEF人群推進(jìn)，開(kāi)啟了名為Vitality-HFpEF的II期試驗。

       手握PCSK9抑制劑Repatha的安進(jìn)也是心血管疾病領(lǐng)域的主要玩家，在心衰藥物開(kāi)發(fā)人群則選擇另辟蹊徑，處于臨床III期的omecamtiv mecarbil是一種心肌肌球蛋白激活劑，與安進(jìn)在2015年上市的伊伐布雷定類(lèi)似，都選擇開(kāi)發(fā)人群較小的，LVEF≤35％，具有心血管事件高風(fēng)險的HFrEF患者。

       與之前提及的擁有成熟心血管產(chǎn)品管線(xiàn)的大公司不同，重組紐蘭格林是澤生生物進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的唯一藥物，這是一種來(lái)源于人體內自然存在的Neuregulin-1的活性多肽片段，屬于重組蛋白藥物，通過(guò)結合受損心肌細胞表面的ErbB4受體，以達到修復心肌細胞結構、改善心臟舒張功能的作用。2020年2月12日在中國的上市申請未被獲批，審評意見(jiàn)中指出，除了繼續目前正在進(jìn)行的HFrEF患者以全因死亡率為主要終點(diǎn)的III期臨床試驗，還需要補充一個(gè)以心功能（LVEF、患者心衰癥狀）為主要療效指標，以終點(diǎn)事件為次要療效指標/安全性指標的III期臨床試驗。如果能夠重現既往臨床研究中觀(guān)察到的心功能獲益結果，可考慮申請有條件批準上市。

       在2019年6月，FDA發(fā)布了《心力衰竭的治療:藥物臨床試驗的試驗終點(diǎn)行業(yè)指南（征求意見(jiàn)稿）》中指出，如果一個(gè)心衰新藥即使不能改善生存或住院率，若在癥狀或功能方面提供了有實(shí)質(zhì)性和持續性的改善，特別是對于紐約心臟病協(xié)會(huì )III級或IV級心衰患者，是可以被FDA批準的；生存率可以作為一個(gè)心衰新藥臨床試驗主要終點(diǎn)，或安全性終點(diǎn)。

表1 部分臨床階段用于心衰開(kāi)發(fā)的藥物

       參考資料：

       1、Vaduganathan M, Claggett B, Desai A, et al. Prior Heart Failure Hospitalization, Clinical Outcomes, and Response to Sacubitril/Valsartan Compared with Valsartan in HFpEF. JACC 2019. doi: 10.1016/j.jacc.2019.11.003.

       2、phase III randomised, double-blind trial to evaluate the effect of 12 weeks treatment of once daily EMPagliflozin 10 mg compared with placebo on ExeRcise ability and heart failure symptoms, In patients with chronic HeArt FaiLure with preserved Ejection Fraction (HFpEF) (EMPERIAL – preserved). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03448406?term=EMPERIAL&rank=1. Last accessed February 2018.

       3、A phase III randomised, double-blind trial to evaluate the effect of 12 weeks treatment of once daily EMPagliflozin 10 mg compared with placebo on ExeRcise ability and heart failure symptoms, In patients with chronic HeArt FaiLure with reduced Ejection Fraction (HFrEF) (EMPERIAL – reduced). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03448419?term=EMPERIAL&rank=2. Last accessed February 2018.

       4、https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/treatment-heart-failure-endpoints-drug-development-guidance-industry

       5、各大公司官網(wǎng)

       6、Pharmadigger數據庫

       （圖片來(lái)源：新浪醫藥新聞）