胰 腺導管腺癌是最為常見(jiàn)的胰 腺癌，據預測，2030年將成為癌癥相關(guān)死亡的第2大主要原因，這必將迫使研究人員進(jìn)一步加大胰 腺癌藥物開(kāi)發(fā)的力度，以及設計多種聯(lián)合用藥方案。但截至目前，以最新文獻統計，藥物研發(fā)進(jìn)展仍較為緩慢，主要方向以靶向藥物開(kāi)發(fā)為主，本文即統計當前最新的靶向藥物研發(fā)狀態(tài)。

       胰 腺癌簡(jiǎn)介

       胰 腺癌多種類(lèi)型中，最為常見(jiàn)的是胰 腺導管腺癌（PDAC）。近年，PDAC發(fā)病率正在上升，預計到2030年，有望成為癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，并且預后很差，超過(guò)80％的患者在診斷時(shí)即為晚期，且5年總存活率約為7％。

       全身化療是局部晚期（LAPC）和轉移性（MPC）患者治療的主要手段，吉西他濱單藥治療已超過(guò)二十年，后一線(xiàn)FOLFIRINOX和紫杉醇/吉西他濱顯示出更好的療效；而靶向治療在PDAC的治療方案中，作用有限，故而臨床急需更有意義的新型治療方法。

       胰 腺癌亞型分類(lèi)

       表觀(guān)遺傳學(xué)一些研究證明，PDAC顯示了明確的分子異質(zhì)性。當前研究認為，其分子亞型根據不同生物學(xué)特征和預后相關(guān)性，可分為4種，即“鱗狀、胰 腺祖細胞、免疫原性、異常分化的內外分泌或ADEX”，這是基于胰 腺的重要轉錄因子和下游靶標在譜系分化中的差異表達而分類(lèi)的。

       而最近，癌癥基因組研究網(wǎng)絡(luò )對PDAC進(jìn)行了基因組研究，結合PDAC轉錄/蛋白質(zhì)組學(xué)的綜合表征，確定了兩種主要的亞型：“基底樣/鱗狀”和“經(jīng)典/胰 腺祖細胞”。

       鱗狀亞型，主要涉及炎癥、缺氧、代謝、TGF-β信號傳導、MYC途徑活化、自噬、TP53和KDM6A突變、TP63轉錄（ΔNp63）等，鱗狀亞型被認為是獨立的不良預后因素。

       胰 腺祖細胞亞型，特征為胰 腺內胚層高水平轉錄，PDX1是所有胰 腺細胞類(lèi)型形成中的主要轉錄調節因子之一，起致癌作用。此外，胰 腺癌基因KRAS的表達也導致PDX1表達增加。

       胰 腺癌分子信號通路/重要靶點(diǎn)

       許多經(jīng)典的酪氨酸激酶受體在胰 腺癌中起重要作用，包括表皮生長(cháng)因子受體（EGFR），成纖維細胞生長(cháng)因子受體（FGFR），胰島素樣生長(cháng)因子受體（IGFR），原肌球蛋白受體激酶（TRK），血管內皮生長(cháng)因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長(cháng)因子受體（PDGFR）。而其他信號通路，有WNT/β-CATENIN、NOTCH、ROBO/SLIT等。

       EGFR

       PDAC超過(guò)90%檢測出EGFR過(guò)表達，且在PDAC復發(fā)及肝轉移過(guò)程中起重要作用。臨床數據提示，EGFR上調可能與更為惡性的腫瘤行為及術(shù)后更高的疾病復發(fā)率相關(guān)。

       FGF/FGFR

       成纖維細胞生長(cháng)因子（FGF）/FGFR途徑在PDAC進(jìn)展期起關(guān)鍵作用，FGFR1和FGFR2在PDAC中均過(guò)表達，且與晚期腫瘤分期和生存期較短相關(guān)。同時(shí)，腫瘤組織中FGF和FGFR水平升高與腫瘤組織中誘導型一氧化氮合酶（iNOS）上調和酪氨酸蛋白硝化有關(guān)，一定程度上證明氧化應激會(huì )參與FGF途徑介導的PDAC的進(jìn)程。

       IGF/IGFR

       胰島素樣生長(cháng)因子-1（IGF-1）和IGF1R的高表達，與PDAC惡化程度和較短生存期相關(guān)，且IGF1R和EGFR的共表達與PDAC的不良生存率顯著(zhù)相關(guān)。此外，PDAC患者血清中IGF-1含量很高，并可以與胰島素樣生長(cháng)因子結合蛋白（IGFBPs）結合。近期研究表明，高IGF-1/低IGFBP-3濃度可能與PDAC高風(fēng)險、進(jìn)展快、預后不良相關(guān)。

       TRK

       TRK基因融合，可導致下游通路激活，腫瘤細胞活化、增殖，這種情況以及ROS1融合在胰 腺癌中相對很少見(jiàn)，但實(shí)際發(fā)生率并無(wú)標準統計。對47個(gè)切除的PDAC樣本的研究表明，與正常的相鄰組織比較，TRK受體表達增加了66％。

       VEGF/VEGFR

       血管內皮生長(cháng)因子VEGF（多肽），通過(guò)結合VEGFR-1和VEGFR-2促進(jìn)內皮細胞增殖。據報道，PDAC樣品中VEGF mRNA的高表達，與高微血管密度和疾病進(jìn)展相關(guān)。

       WNT/β-catenin

       Wnt/β-catenin通路參與許多細胞功能，例如干細胞的再生，等。PDAC超過(guò)65%會(huì )發(fā)生Wnt途徑的異常激活。最近有研究表明，Wnt信號的激活很容易導致PDAC的惡性發(fā)展。

       NOTCH

       有證據表明，Notch在胰 腺腫瘤發(fā)生中起重要的致癌作用。研究發(fā)現Notch信號通路可以直接上調Snail-1和Slug，從而誘導上皮-間質(zhì)轉化（EMT）。

       ROBO/SLIT

       ROBO/SLIT與細胞粘附、增殖和存活相關(guān)；大約1/3的PDAC患者中顯示出SLIT-ROBO基因突變，但經(jīng)常被甲基化掩蓋。

       TGF-β

       TGF-β具有抑癌基因的作用，但它可以促進(jìn)癌細胞的血管生成和上皮-間質(zhì)轉化，是最重要的EMT誘導因子之一；TGF-β的信號傳導是通過(guò)關(guān)聯(lián)SMAD2/3/4一系列靶基因的轉錄調節而完成。

       Hh

       Hh信號通路在胚胎發(fā)育和成人組織維持中具有關(guān)鍵作用。它的失調與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，且70％的PDAC中發(fā)現其過(guò)表達，從而促進(jìn)腫瘤的生長(cháng)和轉移。重要的是，健康的胰 腺中不存在sHh配體的過(guò)表達。此外，一些報道表明Hh途徑的激活會(huì )誘導干細胞標志物，并參與EMT活化。

       NRG1

       NRG1是與ERBB3和ERBB4酪氨酸激酶受體相互作用的配體，可刺激下游信號通路。在PDAC中，NRG1融合可充當致癌驅動(dòng)因子，導致NRG1-EGF結構域的更高表達并增加與ERBB2/ERBB3受體復合物的親和力。最新數據顯示，ERBB抑制劑（例如afatinib和erlotinib）在NRG1重排的PDAC患者中具有明顯的療效。

       靶標最新臨床試驗進(jìn)展

       MEK抑制劑

       曲美替尼，為選擇性MEK1/2抑制劑，通過(guò)抑制S217上MEK的Raf磷酸化，來(lái)抑制MEK依賴(lài)性ERK磷酸化和MEK1/2活化。一項隨機、雙盲的II期臨床試驗評價(jià)了160名MPC患者一線(xiàn)使用“吉西他濱+曲美替尼”VS“吉西他濱+安慰劑”的療效，結果組間的OS和PFS無(wú)明顯差異；當前值得期待的臨床試驗為“ribociclib+曲美替尼”（NCT02703571）以評價(jià)在LAPC或MPC中的療效。另，selumetinib的一項II期臨床也在進(jìn)行中。

       IGFR抑制劑

       Ganitumab是一種IGF1R單克隆抗體，可阻止IGF-1和IGF-2與其受體結合。一項II期隨機試驗評價(jià)了125名MPC患者“吉西他濱+Ganitumab”vs“吉西他濱+conatumumab”vs“吉西他濱+安慰劑”的療效，結果顯示Ganitumab組的OS和PFS得到了明顯的改善；另一項II期隨機/雙盲/安慰劑對照試驗評價(jià)了一線(xiàn)使用“nab-紫杉醇/吉西他濱+istiratumab”VS“nab-紫杉醇/吉西他濱”的療效，結果顯示mOS與mPFS無(wú)顯著(zhù)性差異。

       mTOR抑制劑

       一項II期臨床評價(jià)了依維莫司單藥用于治療吉西他濱難治型MPC患者的療效，雖耐受性較好，但臨床療效不明顯。另一項I/II期研究給予LAPC和MPC患者聯(lián)合使用“吉西他濱+替西羅莫司”，雖副作用可控，但仍未顯示出明顯的臨床療效。

       TRK抑制劑

       在探索TRK抑制劑的試驗中獲得了令人鼓舞的結果。2018年，一項研究將55名入組過(guò)larotrectinib治療方案的患者進(jìn)行了重新入組：I期入組成人，I/II期納入兒童，II期納入成人和青少年；這些患者有多種涉及TRK陽(yáng)性的實(shí)體瘤，唯一的PC患者表現了部分應答，但可惜未能達到預期的PFS。另兩項I期研究評價(jià)了entrectinib在不同實(shí)體瘤（含PC）的安全性和有效性，結果顯示entrectinib耐受良好，在TRK相關(guān)的實(shí)體瘤中ORR達到了100%。

       NOTCH抑制劑

       在PDAC患者中研究了針對NOTCH通路的多種藥物，如抗DLL4抗體demcizumab、Notch2/3受體抑制劑tarextumab；兩種γ-分泌酶抑制劑RO4929097和MK-0752。一項雙盲/三臂/隨機的II期臨床研究顯示，分別使用“吉西他濱+nab-紫杉醇+安慰劑”vs“吉西他濱+紫杉醇+demcizumab”用于MPC患者的一線(xiàn)治療，結果顯示demcizumab組耐受性較好但mPFS和mOS未見(jiàn)顯著(zhù)性差異。另兩項II期臨床（藥物分別為tarextumab、RO4929097）未給出積極的臨床數據。

       TGF-β抑制劑

       Galunisertib，為首個(gè)口服有效的I型TGF-β受體（ALK5）抑制劑；一項Ib/II多中心臨床試驗以評價(jià)Galunisertib在LAPC和MPC患者中的療效，分組為“吉西他濱+Galunisertib”vs“吉西他濱+安慰劑”，結果顯示Galunisertib組的mOS為8.9個(gè)月，而安慰劑組為7.1個(gè)月。另一項研究涉及藥物TGF-β抑制劑、PD-L1單抗durvalumab（NCT02734160）的I期正在進(jìn)行中。

       Hn抑制劑

       IPI-926，一個(gè)潛在的SMO跨膜蛋白抑制劑；一項多中心Ib臨床研究聯(lián)合使用FOLFIRINOX和IPI-926，以評價(jià)LAPC和MPC患者的療效，結果顯示其ORR為67%，同時(shí)接受IPI-926維持治療（即使停止使用FOLFIRINOX）的患者其體內CA19-9水平顯示下降。可惜的是，另一項II期試驗（IPI-926+吉西他濱）臨床療效不佳，導致試驗早早關(guān)閉。

       PARP抑制劑

       一項II期研究的數據初步表明，PARP抑制劑olaparib對23例BRCA1/2突變型PDAC患者的病情，可以得到一定的控制。而另一項III期POLO試驗（國際多中心/隨機/雙盲/安慰劑對照）證明，經(jīng)歷16周一線(xiàn)鉑劑化療后，olaparib可繼續維持治療，且與安慰劑對照得到明顯的效果（7.4個(gè)月vs3.8個(gè)月），同時(shí)安全性較好。另一項臨床試驗（RUCAPANC）研究了rucaparib在難治性BRCA1/2突變型LAPC和MPC中的療效和安全性，結果表明：19名患者中有4名獲得了緩解，疾病控制率為31.6％。其他PARP抑制劑，如Veliparib，針對于LAPC和MPC也處于II期臨床當中。

       小結

       盡管對于胰 腺癌的藥物開(kāi)發(fā)，全球一直在進(jìn)行當中，但至今仍未獲得令人興奮的信息，這與阿爾茨海默治療藥物的進(jìn)展所帶來(lái)的感觸，頗為類(lèi)似。

       胰 腺癌當前的常規治療，仍以細胞毒 藥物一線(xiàn)治療為主，預后極差，而且各項指標均令人沮喪。靶向藥物的開(kāi)發(fā)，一直在進(jìn)行當中，但被納入指南的僅為十多年前獲批的厄洛替尼，其他數百個(gè)替尼類(lèi)藥物均未有明顯建樹(shù)（當前值得關(guān)注的方向為PARP抑制劑）。而近年來(lái)火熱的免疫療法PD-1/PD-L1單抗，對于微環(huán)境復雜的胰 腺癌來(lái)說(shuō)，也是遇到了極大的困境。總之，胰 腺癌藥物的發(fā)現與優(yōu)化，當下仍舉步維艱！