近日，華人抗體協(xié)會(huì )旗下期刊、牛津大學(xué)出版社出版的Antibody Therapeutics發(fā)表了一篇原文標題為“Biology drives the discovery of bispecific antibodies as innovative therapeutics”[1]的綜述論文。該論文的英文全文可通過(guò)如下鏈接來(lái)免費獲得：https://academic.oup.com/abt/article/3/1/18/5739255

       第一作者和共同通訊作者為藥明生物（WuXi Biologics）的聶思惟博士，資深共同通訊作者為藥明生物執行副總裁、首席科學(xué)官顧繼杰博士，顧博士同時(shí)也是mAbs和Antibody Therapeutics的編委，此前他曾在雅培和艾伯維長(cháng)期從事抗體工程和靶點(diǎn)生物學(xué)方面的抗體藥物研發(fā)工作。除了文中列出的其他來(lái)自藥明生物的作者之外，此文還有三位作者來(lái)自科睿唯安（Clarivate Analytics），作者借助于科睿唯安的Cortellis數據庫，使此文中的數據更加詳實(shí)可靠。本文意在對這篇綜述進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

       論文摘要和亮點(diǎn)

       雙特異性抗體（Bispecific Antibody本文以下簡(jiǎn)稱(chēng)雙抗），是指一個(gè)抗體分子可以與兩個(gè)不同抗原或者與同一抗原的兩個(gè)不同抗原表位相結合。雙抗的概念已經(jīng)提出一個(gè)甲子整整六十年了，理想的雙抗在臨床前研究和臨床治療上比混合使用兩個(gè)單抗更有優(yōu)勢，是因為其具有區別于單抗的獨特生物學(xué)機理，為研發(fā)新型治療方法提供了更多路徑。隨著(zhù)業(yè)界對各種天然或者人工合成的雙抗的結構、生物合成的研究不斷深入，雙抗在過(guò)去十年迎來(lái)了巨大的發(fā)展，也取得了可觀(guān)的成就。截止2019年9月，超過(guò)110種雙抗處于臨床開(kāi)發(fā)階段，接近180種處于臨床前開(kāi)發(fā)階段。

       目前雙抗研究如雨后春筍不斷涌現，本文作者借助于科睿唯安的Cortellis數據庫，首次系統性地對目前處于臨床前和臨床階段的抗體進(jìn)行分類(lèi)，將現有雙抗進(jìn)展全面、直觀(guān)地呈現給讀者。根據抗原結合域以及是否包含Fc片段，作者把雙抗格式分為30個(gè)主要類(lèi)別，并詳細介紹了目前處于臨床前和臨床階段大約290種雙抗的生物學(xué)作用機制。作者期望通過(guò)闡述三個(gè)原則，即生物學(xué)機理驅動(dòng)，雙抗格式（format）匹配，以及用六個(gè)要素指導來(lái)正確地選擇進(jìn)入臨床階段的雙抗候選分子，來(lái)解決臨床治療需求。目前各種新型雙抗模式不斷涌現，作用機制也非常新穎，與此同時(shí)這些雙抗潛在的安全風(fēng)險以及風(fēng)險/收益比應該在臨床前和臨床階段得到評估。盡管如此，作者仍然樂(lè )觀(guān)預測，未來(lái)十年將看到一些具有全新作用機理的雙抗或者多抗在臨床上的成功表現，并且預測我們將見(jiàn)證下一個(gè)抗體藥開(kāi)發(fā)高速發(fā)展的新浪潮。

       這篇綜述論文主要包括如下幾個(gè)方面：

       1、抗體發(fā)展史

       2、雙抗設計的原則

       3、雙抗格式分類(lèi)

       4、雙抗研發(fā)和市場(chǎng)現狀的分析

       5、雙抗分子的生物學(xué)機理及其臨床應用分類(lèi)

       6、選擇最優(yōu)格式來(lái)實(shí)現雙抗分子的生物學(xué)機理

       7、根據六個(gè)要素來(lái)優(yōu)化及確定最終的雙抗候選藥物分子

       8、目前雙抗臨床上仍然存在的挑戰

       9、最后展望未來(lái)雙抗或者多抗的發(fā)展

       一、抗體發(fā)展史

       首先，作者簡(jiǎn)單回顧了單克隆抗體的發(fā)展史：1975年雜交瘤技術(shù)出現，使得單克隆抗體發(fā)展進(jìn)入新世紀。然而，由于免疫原性等原因，在1975 – 1986年之間大部分單抗的研發(fā)都以失敗而告終，只有一個(gè)針對CD3的鼠源單克隆抗體Muromonab（商品名為Orthoclone OKT3）獲批。在前期失敗的經(jīng)驗基礎上，又是一個(gè)十年過(guò)去了。為了解決免疫原性的問(wèn)題，嵌合抗體、人源化抗體以及全人抗體等新技術(shù)應運而生。1997年，美國FDA批準利妥昔單克隆抗體（Rituximab）上市，標志著(zhù)抗體研發(fā)進(jìn)入一個(gè)爆發(fā)的新世紀。至今約23年以來(lái)，全球大約100種抗體類(lèi)藥物獲批上市，抗體藥物儼然成為了當前最受矚目的新療法以及各大藥廠(chǎng)研究的新寵和焦點(diǎn)。

       類(lèi)似于單克隆抗體的發(fā)展進(jìn)程，雙抗的研發(fā)歷史也經(jīng)歷了類(lèi)似的發(fā)展—困境—突破的過(guò)程。其詳細發(fā)展史可參考2019年Nature Reviews Drug Discovery發(fā)表的綜述論文[2]。從上個(gè)世紀60年代，科學(xué)家們首次嘗試從多克隆抗體血清中分離出兩個(gè)Fab片段，并在體外重新組裝成雙特異的F(ab‘)2分子開(kāi)始，經(jīng)過(guò)了20多年的努力，Fab、Fv、scFv、VHH等結構的特異性終于逐步被研究清楚，從而突破了一直阻礙雙抗開(kāi)發(fā)的免疫原性、穩定性、溶解性，生物學(xué)機理以及工業(yè)化生產(chǎn)等困境。在2014年，Blincyto臨床獲批標志著(zhù)雙抗用于實(shí)現全新治療概念的廣闊前景在臨床得到了驗證，這極大地激勵了制藥工業(yè)界對雙抗研發(fā)的熱情。

       二、抗體設計的原則

       基于抗體研發(fā)的困難，作者首次提出如何設計鑒別有潛力的新型雙抗或者多抗的三個(gè)原則和六個(gè)要素（圖1-A）：

       1. Driven by biology：雙抗分子結構設計應該由生物學(xué)機理驅動(dòng)，雙抗的設計應以能實(shí)現其預期的生物學(xué)功能為前提，并兼顧有效性和安全性。

       2. Match biology with an optimal format：雙抗的格式應該和生物學(xué)機理匹配，這和上述第一點(diǎn)是一致的，不能只是為了不同而設計出新型雙抗。

       3. Select a right molecule：選擇一個(gè)可以進(jìn)入臨床研究的理想雙抗分子需要滿(mǎn)足六個(gè)要素，即：a) Efficacy-理想的臨床療效；b) Safety-合適的安全性；c) PK/PD-合理的藥代動(dòng)力學(xué)；d) Physicochemical-合理的理化特性；e) Manufacturability-生產(chǎn)性，即易于臨床和商業(yè)化生產(chǎn)；f) Immunogenicity-盡可能小的免疫原性（參見(jiàn)圖1A & 1B）。

圖1： 圖1A: 雙抗開(kāi)發(fā)的三大原則； 圖1B: 選擇合適雙抗分子的六個(gè)要素

       然而，目前很多抗體在研發(fā)階段并未完全遵從或忽視了三個(gè)原則和六個(gè)要素，挑戰之處是與生物功能相關(guān)的指標（如有效性、安全性、PK/PD和免疫原性）和可開(kāi)發(fā)性指標（如表達水平、可溶性、穩定性、粘度等）往往并不完全相關(guān)，有時(shí)甚至相互矛盾。因此，如何選擇一個(gè)理想的雙抗分子需要全局考量，這對后期臨床開(kāi)發(fā)的成功至關(guān)重要，需在早期發(fā)現和開(kāi)發(fā)階段被給予更多重視。

       三、抗體分類(lèi)

       作者將290種目前處于臨床前期和臨床階段的雙抗和多種抗體，采用兩種分類(lèi)方式：第一，根據結構分類(lèi)；第二，根據功能分類(lèi)。

       1. 結構分類(lèi)（參見(jiàn)圖2）

       對于形式繁多的雙抗分子，作者將由五大類(lèi)抗原結合域（SDA，Fv，ScFv，Fab，ScFab）組成的雙抗分子根據其是否含有Fc片段一共分為30類(lèi)（如圖2所示），并根據該分類(lèi)節選部分抗體展現給讀者。

       下面5種類(lèi)型抗體片段是構建雙抗分子最為重要的模塊，即：

       1）SDA（single domain antibody）：?jiǎn)斡蚩贵w，也稱(chēng)為VHH，是指只含有抗體重鏈可變區結構；

       2）Fv：包含兩個(gè)肽鏈，重鏈可變區VH和輕鏈可變區VL；

       3）ScFv：同樣包含重鏈可變區VH和輕鏈可變區VL，但是通過(guò)linker的形式將VH和VL鏈接在一起成為單一肽鏈；

       4）Fab：含有兩個(gè)肽鏈，一個(gè)是重鏈可變區VH和恒定區CH，另一個(gè)含有輕鏈可變區VL和恒定區CL；

       5）ScFab：通過(guò)linker將Fab的兩個(gè)肽鏈連接起來(lái)。

       作者認為，雙抗分子形式上的多樣性是由其功能和應用上的不同需求所決定的。根據不同的目的分子畫(huà)像(Target Product Profile, TPP)，雙抗分子的大小、結構域的組合、與抗原結合的親和力和價(jià)位、以及其結構上的靈活性等因素都需要仔細的選擇和小心的設計。

圖2，30類(lèi)雙特異抗體分類(lèi)及舉例

       2. 功能分類(lèi)（英文原文表1-6）

       2014年，安進(jìn)（Amgen）研發(fā)的用于治療急性白細胞血癥Blincyto獲批上市，正式標志著(zhù)雙抗在臨床上的應用成功獲得驗證。 但是直到三年后，另一款雙抗——由羅氏旗下的基因泰克（Genentech)開(kāi)發(fā)的Hemlibra才被美國FDA批準用于治療血友病。目前絕大多數雙抗仍處于臨床早期研究階段（67%處于臨床I期，25%處于臨床II期），只有5個(gè)雙抗進(jìn)入臨床III期。在目前處于臨床階段的雙抗中，約有84%用于治療癌癥。有部分雙抗正在被開(kāi)發(fā)用于治療自身免疫系統疾病。目前擁有最多處于臨床開(kāi)發(fā)階段雙抗的公司是安進(jìn)，其次是MacroGenics、禮來(lái)、強生旗下的Janssen、羅氏、賽諾菲以及Xencor。接近一半的雙抗是通過(guò)CD3激活T細胞或者通過(guò)CD16激活NK細胞殺傷腫瘤細胞；另外一個(gè)普遍的策略是特異性地限制雙抗僅在腫瘤環(huán)境中產(chǎn)生效果，從而降低對正常細胞或者組織的損傷。許多公司都擁有其獨特的雙抗技術(shù)平臺，例如安進(jìn)的BiTE、MacroGenics的DART、和羅氏的CrossMab平臺。

       隨著(zhù)雙抗和多抗技術(shù)平臺涌現，在過(guò)去3年中，處于臨床階段的雙抗交易（不包括公司兼并收購）數量增長(cháng)了140%，達到68億美元的總交易額。其中，38億美元集中在腫瘤領(lǐng)域，10億美元針對感染性疾病領(lǐng)域。

       2018年全球雙抗總銷(xiāo)售額為4.6億美元，主要被安進(jìn)Blincyto（2.3億美元）和羅氏Hemlibra（2.29億美元）占據。據預測，至2024年，Hembira的銷(xiāo)售額會(huì )快速增長(cháng)到39.6億美元，而B(niǎo)lincyto的增速則會(huì )略緩和。隨著(zhù)Hemlibra銷(xiāo)售劇增以及潛在的新型雙抗或者多抗獲批，雙抗或者多抗市場(chǎng)2024年會(huì )飆升到54.3億美元。

       本文作者利用Cortellis數據庫分析了截止2019年9月所有處于臨床前或臨床階段的雙抗，176種雙抗或者多抗處于臨床前期研究，119種處于臨床階段（包括從IND申請至臨床III期，以及2個(gè)研究處于暫停階段），作者采用非常直觀(guān)的網(wǎng)絡(luò )關(guān)系圖將290種抗體匯總于下圖3（即英文原文圖6），涉及的靶點(diǎn)關(guān)系一目了然。

       圖3

       作者根據雙抗或雙功能蛋白的治療領(lǐng)域將其分為抗腫瘤、針對自身免疫系統疾病、以及針對其他疾病的三大類(lèi)。

       2.1 抗腫瘤雙抗

       根據Cortellis數據庫分析，目前雙抗管線(xiàn)以抗腫瘤產(chǎn)品居多，在119種處于臨床階段和176種處于臨床前的雙抗項目中，分別有99個(gè)和153個(gè)項目是針對腫瘤領(lǐng)域。作者根據生物學(xué)機理將抗腫瘤雙抗項目進(jìn)一步分為以下五類(lèi)：

       2.1.1）抗血管生成（Anti-angiogenesis)：血管生成促進(jìn)腫瘤的生長(cháng)，促進(jìn)其惡化、擴散和轉移，抗血管生成在抗腫瘤中的作用已經(jīng)被廣泛應用。雙抗分子能同時(shí)阻斷兩個(gè)，甚至多個(gè)血管生成的通路，例如VEGF、VEGFR2、DLL4以及ANGPT2，來(lái)增強抗血管生成的效果（英文原文表1）。

       2.1.2）抗腫瘤生成（Anti-tumorigenesis）：靶向致癌受體也是被廣泛使用的抗腫瘤手段之一。在這類(lèi)雙抗項目中，大部分靶點(diǎn)為HER2、HER3、EGFR、cMet、以及LRP5/6等（英文原文表1）。

       2.1.3）增強抗腫瘤免疫（Enhancing tumor immunity）：腫瘤免疫治療旨在提高病人自身抗腫瘤免疫反應，這主要可以通過(guò)增強T 細胞輔助激活信號（即“踩油門(mén)”），例如4-1BB、OX40等；或阻斷T細胞反應抑制信號（即“松剎車(chē)”），例如臨床上取得巨大成就的抗CTLA4和抗PD1/PD-L1治療。雖然如此，也只有10-30%的病人能受益于PD-1/CTLA4抗體治療。通過(guò)同時(shí)阻斷兩個(gè)不同的T細胞反應抑制信號，雙抗項目能進(jìn)一步提高“松剎車(chē)”的效果。相較于“松剎車(chē)”，“踩油門(mén)”的腫瘤免疫治療開(kāi)發(fā)由于其安全性或療效等問(wèn)題一直沒(méi)有突破性的進(jìn)展。雙抗分子可以通過(guò)其巧妙的設計，達到在局部腫瘤部位特異性地激活免疫共刺激信號，從而在提高病人抗腫瘤免疫反應的同時(shí)降低這類(lèi)治療中伴隨的副作用。目前臨床前和臨床期分別有10種和19種這類(lèi)雙抗分子在研（英文原文表2）。

       2.1.4）調節腫瘤微環(huán)境（Modulating tumor microenvironment (TME))：為了逃逸免疫系統監控，腫瘤可以通過(guò)表達免疫抑制分子（如TGFβ、CD73）和招募免疫抑制細胞，來(lái)抑制腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞的功能和增殖。有部分雙抗和雙功能蛋白被開(kāi)發(fā)用于克服腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制作用（英文原文表3）。

       2.1.5）靶向腫瘤細胞的清除（Depletion of target cells）：這個(gè)類(lèi)型體現了目前絕大多數在研雙抗的生物學(xué)機制，即通過(guò)介導效應細胞或者通過(guò)Fc介導的ADCC、ADCP以及CDC等功能，直接靶向腫瘤細胞達到清除的目的（英文原文表4）。

       2.2 抗炎雙抗

       自身免疫系統疾病是雙抗第二大應用領(lǐng)域，目前分別有10個(gè)及12個(gè)雙抗項目處于臨床及臨床前階段。這些雙抗項目大部分都是通過(guò)同時(shí)中和多個(gè)促炎因子的功能來(lái)達到比單抗更好的抑制炎癥反應的功效。在研的這類(lèi)雙抗有：IL-1α x IL-1β、IL-17 x IL-13、IL-4 x IL-13和BAFF x IL-17等（英文原文表5）。

       2.3 用于治療其他疾病的雙抗

       例如血友病、眼部疾病、神經(jīng)疾病、感染性疾病和糖尿病等領(lǐng)域均有雙抗或雙功能蛋白在進(jìn)行研究和開(kāi)發(fā)（詳情請參考英文原文表6）。

       四、如何構建雙抗或者多抗實(shí)現其特殊生物學(xué)特性

       雙抗不同的結構形式可以賦予雙抗分子不同的生物學(xué)活性，作者通過(guò)討論以下五個(gè)構建雙抗的因素來(lái)闡述這些因素對雙抗功能的影響：

       1. 抗原-抗體親和力和抗體效價(jià)：

       1.1. 親和力：通常抗原-抗體間的特異性結合具有較強的親和力，然而在構建雙抗時(shí)，并不是親和力越強越好，而是要因“Target”而異。對于那些以依靠表面受體聚集從而被激活的受體，fast-on、fast-off結合動(dòng)力學(xué)更適合于受體的招募；相反，如果是配體和受體相結合導致受體構象變化的激活，那么slow off結合動(dòng)力學(xué)更適合受體的持久變構和下游信號通路的激活，從而提高生物學(xué)功能。

       1.2. 抗體價(jià)位：抗體價(jià)位的設計對實(shí)現雙抗的功能至關(guān)重要。比如，T cell engager為了實(shí)現嚴格的腫瘤依賴(lài)性的T細胞激活，一般這類(lèi)雙抗分子都會(huì )采用單價(jià)的CD3 結合方式；然而，靶向腫瘤細胞表面分子（TAA）的抗體價(jià)數則需要根據該TAA的特性來(lái)決定，例如其腫瘤特異性、胞外端的大小和構象、在腫瘤和正常細胞表達上的差異，以及機體對最大化殺死陽(yáng)性細胞的耐受性。

       2. 抗原結合表位、幾何結構

       2.1.  抗原結合表位：雙抗所需要實(shí)現的功能不同，所選的抗原結合表位也不相同。例如拮抗型雙抗需要阻斷某個(gè)信號通路，那么只要該雙抗能結合在阻止下游信號激活的結合表位，例如阻斷配體和受體的結合，或是阻斷受體共聚集至免疫突觸中去（例如PD-1），就都能有效地阻斷信號通路的激活，從而發(fā)揮治療效果；

       2.2. 幾何結構（Geometry）：這個(gè)因素在T cell engager中有更為突出的體現。為了實(shí)現T細胞的激活，需要將T細胞和靶向細胞拉到一個(gè)特定距離（~14 nM），形成免疫突觸，從而引起T細胞的激活，減少非特異性細胞殺傷，那么抗體表位和靶向細胞之間的距離以及兩個(gè)不同抗原之間的距離就非常重要。同時(shí)雙抗的大小可能直接影響其是否能有效地在T細胞和腫瘤細胞間形成免疫突觸，因而此因素可以被巧妙地用于調節治療窗口。

       3. 連接子（Linker）的設計：用來(lái)連接兩個(gè)不同抗體的連接子長(cháng)度、靈活性、氨基酸組成以及連接IgG區的鉸鏈區對有效構建雙抗都很重要。

       4. 抗體大小：雙抗在血液瘤治療中已經(jīng)取得了可觀(guān)的成就，然而在實(shí)體瘤中還需更多研究，其中一個(gè)難點(diǎn)就在于如何讓雙抗能更有效的進(jìn)入腫瘤并發(fā)揮作用。相較于分子量大的雙抗，分子量小的雙抗更容易通過(guò)血管滲出快速進(jìn)入實(shí)體瘤，然而其在血液中的半衰期非常短，因此能進(jìn)入實(shí)體瘤的分子數也相應減少，從而限制了其在實(shí)體瘤中的應用。

       5. Fc區的選擇：Fc也是一個(gè)能顯著(zhù)影響雙抗功能的區域。

       5.1. Fc IgG亞型：例如IgG亞型鉸鏈區的靈活性對T cell engager是否能有效在T細胞和腫瘤細胞間形成免疫突觸非常重要，IgG2的鉸鏈區不僅短而且非常不靈活，不利于免疫突觸的形成，因此將其區域替換成IgG1/IgG4的鉸鏈區，就會(huì )大大提高其功能；

       5.2. Fc的效應器功能：Fc可以和其受體結合介導多種生物學(xué)功能，如ADCC，ADCP等。但是在某些情況下，Fc的效應器功能是應該被避免的，如T cell engager要避免非腫瘤依賴(lài)的T細胞激活，這類(lèi)雙抗的Fc區會(huì )被突變來(lái)降低甚至完全消除Fc與FcγR的結合。

       五、選擇合適的分子以實(shí)現對抗體功能和可開(kāi)發(fā)性的要求

       作者在此詳細討論了六個(gè)要素，即Efficacy，Safety，PK/PD property，Physiochemical property，Manufacturability和Immunogenicity，對雙抗分子開(kāi)發(fā)的決定性的影響。

       1. 有效性和安全性：有效性和安全性是一個(gè)好的雙抗分子進(jìn)入臨床階段的先決條件，同時(shí)和PK/PD相互影響。有的雙抗在臨床前階段研究展示出非常好的體外效果，但是卻在臨床階段顯示了很大的毒副作用因此限制了其應用。例如于2014年已經(jīng)被FDA批準的Blinatumomab (CD19 x CD3)，用于二線(xiàn)治療急性淋巴細胞白血病。該雙抗屬于T cell engager，可以有效地清除CD19陽(yáng)性的B淋巴癌細胞，但有可能在治療過(guò)程中引起威脅生命的副作用。對于如何構建有效并且低**的T cell engager，Diego Ellerman[3]提出可以通過(guò)降低CD3 抗體的親和力，尋找新的結合表位，構建新的抗體結構模式等途徑來(lái)實(shí)現；

       2. 藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性（PK/PD）：PK是指藥物進(jìn)入機體后在體內的吸收、分布、代謝以及排泄；PD是指藥物對機體的作用和機制，并且闡明藥物在治療疾病的機制。PK/PD是雙抗研發(fā)的有效性和安全性中非常重要的一個(gè)因素。雙抗有許多性質(zhì)可以影響其PK和PD特性，例如雙抗的結構組成、大小、理化特性、是否含有Fc以及靶點(diǎn)結合親和力；

       3. 理化特性和可生產(chǎn)性：一個(gè)好的進(jìn)入臨床階段的雙抗，應該1)易于表達生產(chǎn)正確組裝的雙抗分子；2)沒(méi)有或者很少的聚集體以減少免疫原性；3)溶解度高、穩定性高、粘度低；

       4. 免疫原性：是限制生物藥在臨床應用的主要因素之一，也是引起藥物快速清除、中和藥物有效性以及引起臨床副作用的主要原因。因為大部分雙抗分子都經(jīng)過(guò)多重分子改造，無(wú)論從三維結構還是序列都可能與天然抗體有很大的差別，因此可能更容易產(chǎn)生抗藥抗體。

       ?

       六、雙抗開(kāi)發(fā)面臨的挑戰

       綜合以上雙抗研發(fā)需要考慮的六個(gè)要素，作者總結了目前雙抗開(kāi)發(fā)面臨的主要挑戰，具體可以簡(jiǎn)單分為兩個(gè)方面：技術(shù)挑戰和生物機理挑戰。

       1. 技術(shù)挑戰

       1.1. 發(fā)現（discovery)：和一般單抗相比，一些雙抗具有獨特的生物學(xué)效應，從而需要特殊的和更加復雜的檢測系統來(lái)評估其潛在的療效、毒理、和PK/PD等性質(zhì)；

       1.2. CMC：雖然隨著(zhù)雙抗領(lǐng)域的快速發(fā)展，雙抗的理化特性和可生產(chǎn)性不再是影響雙抗開(kāi)發(fā)的主要障礙。然而，不同雙抗形式也會(huì )影響后期CMC開(kāi)發(fā)的難度，那些滿(mǎn)足可開(kāi)發(fā)性條件的雙抗顯然可以降低開(kāi)發(fā)難度并縮短開(kāi)發(fā)時(shí)間；

       1.3. 臨床前藥理學(xué)和毒理：臨床前的藥理學(xué)和毒理對于雙抗開(kāi)發(fā)也至關(guān)重要，臨床前的藥理學(xué)和毒理的數據為首次臨床用藥的劑量選擇提供了重要信息。而由于雙抗同時(shí)靶向兩個(gè)抗原，其臨床前的藥理學(xué)和毒理實(shí)驗模型的選擇比單抗要更加復雜和困難；

       1.4. 臨床開(kāi)發(fā)：根據2019年4月FDA發(fā)布的關(guān)于雙抗開(kāi)發(fā)的指南，以下幾個(gè)因素在臨床開(kāi)發(fā)中需要納入考慮范圍，包括科學(xué)合理性、靶點(diǎn)作用機制、靶點(diǎn)結合動(dòng)力學(xué)、PK/PD和安全性。

       2. 生物機制上的挑戰

       雙抗最引人注目的應用在于其可以實(shí)現獨特的生物學(xué)功能和作用機理。然而新穎的作用機理可能會(huì )帶來(lái)潛在的未知安全隱患，威脅病人的生命健康。然而遺憾的是，這些風(fēng)險在臨床前研究時(shí)是很難被預測的，因此雙抗的生物學(xué)效應和安全性的不確定性是雙抗研發(fā)的一個(gè)主要的挑戰。在選擇靶點(diǎn)配對時(shí)，研發(fā)人員需要考慮兩個(gè)靶點(diǎn)在時(shí)間和空間上的存在問(wèn)題：比如二者是否表達在同一細胞表面還是不同細胞？雙抗是順式還是反式地橋接兩個(gè)抗原？是否不同的橋接方式會(huì )引起不同的生物學(xué)功能和副作用？

       七、展望未來(lái)雙抗或者多抗的發(fā)展

       越來(lái)越多結構不同的雙抗進(jìn)入臨床試驗階段。這些結構不同的雙抗反映出了目前臨床上的需求，也反映出研究者對生物學(xué)機理不同的理解。例如，T cell engager有很多不同的結構模式，包括不同的親和力、靶點(diǎn)結合價(jià)數、結合域的幾何結構、Fc區特性等。這些分子都將在臨床實(shí)驗中獲得驗證，看其雙抗的設計是否能達到預期的臨床治療效果。作者們堅信，即便在不斷涌現的新的治療方式的沖擊下，在接下來(lái)的10年，我們一定會(huì )見(jiàn)證雙抗或者多抗在臨床上成功用于治療癌癥和感染性疾病等多種未被滿(mǎn)足的臨床需求。

       參考文獻

       1. Siwei Nie ， Z.W.， Maria Moscoso-Castro， Paul D'Souza， Can Lei， Jianqing Xu， Jijie Gu， biology drives the discovery of bispecific antibodies as innovative therapeutics. Antibody Therapeutics， 2020.

       2. Labrijn， A.F.， et al.， Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline. Nat Rev Drug Discov， 2019. 18(8): p. 585-608.

       3. Ellerman， D.， Bispecific T-cell engagers: Towards understanding variables influencing the in vitro potency and tumor selectivity and their modulation to enhance their efficacy and safety. Methods， 2019. 154: p. 102-117.

       中文譯者：沙文文

       中文審閱：聶思惟 王守業(yè) 張藝馨

       中文編輯：王寶龍

       關(guān)于華人抗體協(xié)會(huì )

       華人抗體協(xié)會(huì )是一個(gè)在美國馬薩諸塞州注冊的非營(yíng)利、非政府的公益性組織，是第一個(gè)也是目前唯一一個(gè)全球性華人抗體專(zhuān)業(yè)組織。協(xié)會(huì )側重關(guān)注治療性抗體，并致力于創(chuàng )建一個(gè)全球性平臺，以促進(jìn)在治療性抗體研發(fā)，生產(chǎn)以及商業(yè)化等領(lǐng)域的合作與交流。華人抗體協(xié)會(huì )與牛津大學(xué)出版社合作，出版發(fā)行同行評審英文專(zhuān)業(yè)期刊: Antibody Therapeutics。

       華人抗體協(xié)會(huì )網(wǎng)站：https://www.chineseantibody.org

       Antibody Therapeutics網(wǎng)站：https://academic.oup.com/abt

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