三陰性乳腺癌（TNBC）很難治療，這是因為它缺乏三種常見(jiàn)的藥物靶標。目前，英國薩塞克斯大學(xué)的一個(gè)研究團隊沒(méi)有直接追蹤腫瘤，而是在腫瘤周?chē)h(huán)境中發(fā)現了一個(gè)靶點(diǎn)，并確定了目前已上市的一款血液癌癥藥物有潛力治療TNBC。
研究人員發(fā)現，使用吉利德已上市的抗癌藥物Zydelig（idelalisib）靶向腫瘤細胞周?chē)】到M織中的PI3K通路，可以減緩小鼠模型中TNBC的生長(cháng)、減少腫瘤轉移。這項研究成果于近日發(fā)表于國際著(zhù)名醫學(xué)期刊《Journal of Clinical Investigation》。文章標題為：PIK3Cδ expression by fibroblasts promotes triple-negative breast cancer progression。
Zydelig于2014年7月獲得美國FDA批準，是第一個(gè)被批準治療B細胞惡性腫瘤的磷酸肌醇3-激酶（PI3K）抑制劑，針對PI3Kδ亞型具有高度選擇性。PI3K/AKT/mTOR通路的激活是多種癌癥類(lèi)型發(fā)展和治療抵抗的已知因素。在2019年，FDA還批準諾華的一款PI3K抑制劑Piqray（alpelisib，靶向PI3Kα）聯(lián)合阿斯利康Faslodex治療存在PIK3CA突變的HR+/HER2-晚期乳腺癌。
在分析了TNBC患者的樣本后，研究人員將腫瘤微環(huán)境中最突出的細胞——成纖維細胞中高水平的PIK3Cδ（f-PIK3Cδ）與患者的低存活率聯(lián)系了起來(lái)。在實(shí)驗室培養皿中培養的細胞系也顯示出TNBC侵襲性的增加，盡管腫瘤細胞本身沒(méi)有顯示出PIK3Cδ蛋白的變化。通過(guò)遺傳學(xué)和藥理學(xué)功能獲得和缺失試驗，研究人員證實(shí)了f-PIK3Cδ在細胞侵襲中的作用。結合分泌組學(xué)和轉錄組學(xué)分析揭示了f-PIK3Cδ通過(guò)旁分泌機制產(chǎn)生促腫瘤作用。抑制f-PIK3Cδ可促進(jìn)PLGF、BDNF等因子的分泌，從而導致TNBC細胞NR4A1表達上調，發(fā)揮抑癌作用。
為了驗證PIK3Cδ的效果，研究小組在兩種TNBC小鼠模型中測試了Zydelig，觀(guān)察到治療后腫瘤生長(cháng)明顯減緩；與對照組相比，服用Zydelig的動(dòng)物肺轉移結節的數量也顯著(zhù)減少。值得注意的是，在原位乳腺癌小鼠模型中，抑制PIK3Cδ僅在接種成纖維細胞后才能發(fā)揮減緩腫瘤生長(cháng)的作用，表明f-PIK3Cδ在腫瘤進(jìn)展中的作用。在MMTV-PyMT轉基因乳腺癌小鼠模型中也觀(guān)察到類(lèi)似的結果，同時(shí)腫瘤轉移的減少強調了PIK3Cδ抑制的潛在免疫非依賴(lài)效應。最后，通過(guò)對乳腺癌患者隊列和TCGA數據集的分析，研究人員確定f-PIK3Cδ（蛋白水平和mRNA水平）是一個(gè)獨立的預后因子，可作為T(mén)NBC的治療靶點(diǎn)。
該研究團隊希望這項發(fā)現能激發(fā)行業(yè)對Zydelig或其他PIK3Cδ抑制劑在臨床試驗中治療TNBC的興趣。文章通訊作者Georgios Giamas表示：“我們的研究結果表明，重新利用已經(jīng)上市的藥物作為PIK3Cδ的抑制劑，有望阻止TNBC的進(jìn)展。由于這些藥物已經(jīng)獲批上市，可以立即啟動(dòng)臨床試驗來(lái)進(jìn)一步調查利用這些抑制劑治療TNBC的潛力。”
目前，也有其他的研究團隊正在轉向現有的藥物，以尋求解決TNBC的靈感。在發(fā)表在《Science Translational Medicine》雜志上的另一項新研究中（文章標題：Targeting MYCN-expressing triple-negative breast cancer with BET and MEK inhibitors），來(lái)自范德比爾特大學(xué)的一個(gè)研究團隊發(fā)現了MYCN癌基因在TNBC中的作用。MYCN是MYC家族中的一個(gè)轉錄因子，MYC家族成員調節細胞生長(cháng)、增殖、代謝和存活等相關(guān)基因的表達，其異常表達已被發(fā)現存在于神經(jīng)元或神經(jīng)內分泌腫瘤中。
范德比爾特大學(xué)研究團隊發(fā)現，MYCN在TNBC中也有過(guò)表達，在化療無(wú)效的情況下表達水平更高。雖然直接靶向MYC的策略并不成功，但研究團隊發(fā)現BET和MEK抑制劑的聯(lián)合應用可以間接起作用。
研究人員報告稱(chēng)，利用表達MYCN的TNBC患者腫瘤制備的異種移植物小鼠模型中，將諾華已上市的MEK抑制劑Mekinist添加到一種BET抑制劑——Incyte的INCB054329或另一種名為JQ1的藥物聯(lián)合用藥，導致了小鼠腫瘤生長(cháng)顯著(zhù)減緩。
乳腺癌是女性最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型，全球每年確診超過(guò)200萬(wàn)例。TNBC約占15%，與其他類(lèi)型相比，TNBC在50歲以下女性中更常見(jiàn)。TNBC特指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長(cháng)因子受體2（HER-2）三者均為陰性表達的乳腺癌，進(jìn)展迅速，預后極差，5年生存率不到15%。TNBC對激素療法和HER2靶向療法均無(wú)效，治療選擇非常有限，主要依靠化療。轉移性TNBC是最具侵襲性、最難治療的乳腺癌之一。
近年來(lái)，TNBC新藥研發(fā)方面已取得了進(jìn)展。2019年，羅氏Tecentriq與化療聯(lián)合用藥方案獲得批準，成為治療PD-L1陽(yáng)性轉移性TNBC的首個(gè)癌癥免疫治療方案。目前，該公司正在開(kāi)展多項臨床試驗，評估Tecentriq用于早期和晚期TNBC的治療。
Immunomedics公司的首創(chuàng )抗體藥物偶聯(lián)物sacituzumab govitecan三線(xiàn)治療轉移性TNBC在美國已進(jìn)入審查，這是一種以TROP-2為靶點(diǎn)的創(chuàng )新藥物，在II期臨床中總緩解率達34%。目前驗證性III期試驗正在進(jìn)行中。
此外，默沙東Keytruda在新輔助/輔助治療早期TNBC也顯示出強勁療效，III期臨床試驗中顯著(zhù)提高了病理學(xué)應答率。今年2月，Keytruda聯(lián)合化療一線(xiàn)治療PD-L1陽(yáng)性TNBC的III期臨床研究中達到主要終點(diǎn)之一，顯著(zhù)延長(cháng)了無(wú)進(jìn)展生存期。
參考來(lái)源：How Gilead's blood cancer med Zydelig might also address triple-negative breast cancer
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