Alnylam制藥近日宣布，歐盟委員會(huì )已批準Givlaari（givosiran）用于治療12歲及以上青少年和成人的急性肝卟啉癥（AHP）。在美國，Givlaari于2019年11月獲得批準，用于治療AHP成人患者。該藥通過(guò)皮下注射給藥，每月一次，劑量根據實(shí)際體重（2.5mg/kg）而定，由醫療專(zhuān)業(yè)人員給藥。
AHP是一種極為罕見(jiàn)的遺傳性疾病，其特點(diǎn)是虛弱，可能危及生命，對部分患者來(lái)說(shuō)，疾病的慢性表現會(huì )對其日常功能和生活質(zhì)量產(chǎn)生負面影響。AHP分為4個(gè)亞型：急性間歇性卟啉癥（AIP）、遺傳性糞卟啉癥（HCP）、混合型卟啉癥（VP）、ALAD缺乏性卟啉癥（ADP）。每種類(lèi)型的AHP都是由于基因缺陷導致肝 臟缺乏產(chǎn)生血紅素所需的某些酶，從而導致體內卟啉積累到**水平。
Givlaari是首個(gè)也是唯一一個(gè)被證明能預防AHP發(fā)作、減少慢性疼痛和提高生活質(zhì)量的藥物。在歐盟，Givlaari通過(guò)加速評估程序獲得批準，之前被授予了PRIME資格。在美國，Givlaari通過(guò)優(yōu)先審查程序獲批，之前被授予了突破性藥物資格。此外，Givlaari在歐盟和美國均被授予了孤兒藥資格。
此次批準是基于III期ENVISION研究的陽(yáng)性數據，這是有史以來(lái)最大規模的AHP介入研究，在全球18個(gè)國家36個(gè)研究中心入組了94例患者，評估了Givlaari相對于安慰劑的療效和安全性。研究中，患者以1:1比例隨機分配，接受Givlaari或安慰劑治療。主要終點(diǎn)是：治療6個(gè)月期間，AIP患者中復合卟啉癥發(fā)作年化率的降低。在完成雙盲期治療后，所有符合條件的患者（99%）進(jìn)入ENVISION開(kāi)放標簽擴展期，接受Givlaari治療。研究中，復合卟啉癥發(fā)作定義為需要住院治療、緊急就醫、在家中靜脈注射血紅素治療的卟啉癥發(fā)作。
結果顯示，該研究達到了主要終點(diǎn)和多個(gè)次要終點(diǎn)：（1）與安慰劑相比，Givlaari治療將AIP患者復合卟啉癥發(fā)作的年發(fā)生率降低了74%；在6個(gè)月治療期間，Givlaari組有50%患者沒(méi)有發(fā)生復合卟啉癥發(fā)作，安慰劑組僅為16.3%。（2）與安慰劑相比，Givlaari顯著(zhù)改善了AIP患者報告的每日最劇烈疼痛（p＜0.05）。（3）與安慰劑相比，Givlaari減少了血紅素的使用、降低了尿液中2種具有神經(jīng)**的血紅素中間體——氨基乙酰丙酸和膽色素原的水平。（4）與安慰劑相比，接受Givlaari治療的患者中有更高比例的患者報告整體健康狀況、疼痛、日常功能、生活質(zhì)量具有明顯改善。（5）安全性方面，接受Givlaari治療的患者中，最常見(jiàn)的不良反應是注射部位反應（36%）、惡心（32.4%）、疲勞（22.5%），其他不良反應（發(fā)生率比安慰劑高出至少10%）包括轉氨酶升高、皮疹、腎小球濾過(guò)率降低。
Alnylam是RNAi治療領(lǐng)域的領(lǐng)導者，該公司的Onpattro（patisiran）于2018年獲批上市，成為RNAi現象被發(fā)現20年以來(lái)獲準上市的首款RNAi藥物。Givlaari是該公司獲批的全球第二款RNAi藥物，也是采用該公司增強穩定化學(xué)ESC-GalNAc共軛技術(shù)開(kāi)發(fā)的首個(gè)商業(yè)化治療產(chǎn)品，該技術(shù)可使皮下給藥具有更強的效力和持久性。
Givlaari的活性藥物成分為givosiran，這是一種小干擾RNA（siRNA），通過(guò)RNA干擾作用特異性地降低患者體內已升高的氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1）信使RNA水平，從而減少與AHP發(fā)作和其他疾病表現相關(guān)的**產(chǎn)物。
除了Onpattro和Givlaari，Alnylam管線(xiàn)中還有多款siRNA藥物，其中lumasiran治療1型原發(fā)性高草酸尿癥(PH1)已啟動(dòng)NDA滾動(dòng)提交，vutrisiran治療ATTR淀粉樣變性進(jìn)入III期臨床；突破性降膽固醇藥物inclisiran（與TMC合作，已被諾華收購）、血友病藥物fitusiran（與賽諾菲合作）已進(jìn)入III期臨床。
就在最近，Alnylam宣布與Vir Biotechnology合作，開(kāi)發(fā)治療新型冠狀病毒肺炎的RNAi療法。2017年，雙方達成戰略合作，開(kāi)發(fā)多達6種針對病**傳染病的siRNA，包括乙型肝炎病毒。此次擴大合作，將利用雙方在siRNA和病毒學(xué)方面的互補能力和專(zhuān)長(cháng)，解決新型冠狀病毒感染難題。
據悉，Alnylam已經(jīng)合成了超過(guò)350個(gè)siRNA，靶向新型冠狀病毒的所有可用基因組。其中一些siRNA靶向新冠病毒RNA的高度保守區域，表明它們可能對廣泛的新型冠狀病毒毒株有效。
雙方將對這些siRNA進(jìn)行體外效力測定。之后，Vir公司將在體內和體外對最有希望、最有潛力的siRNA進(jìn)行抗病毒活性評估，并選擇其中一個(gè)作為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的候選療法，該公司將繼續負責直至臨床概念驗證。之后，Alnylam將利用其專(zhuān)有的siRNA合成和遞送技術(shù)，將siRNA共軛物輸送至肺部，發(fā)揮針對新冠病毒的抗病毒治療作用。
參考來(lái)源：
1、Givlaari approved in EU following recent CHMP nudge
2、Alnylam Announces Approval of GIVLAARI® (givosiran) in the European Union for the Treatment of Acute Hepatic Porphyria (AHP) in Adults and Adolescents
3、Alnylam, Vir team up to develop siRNAs to tackle COVID-19
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