3月4日，艾爾建和Editas Medicine聯(lián)合宣布，基因療法AGN-151587（EDIT-101）用于遺傳性失明疾病Leber氏先天性黑蒙癥10型（LCA10）的1/2期臨床已完成首例患者給藥。這是世界上第一個(gè)在人體內給藥的CRISPR基因組編輯藥物。
這項研究名為BRILLIANCE，是一項開(kāi)放標簽、多中心臨床試驗，將評估AGN-151587在約18例LCA10患者中的安全性、耐受性和療效。試驗入組包括成人和兒童（3-17歲）患者，分為五個(gè)隊列、三個(gè)劑量水平，進(jìn)行一系列基線(xiàn)視敏度評估。患者將接受一只眼睛單次視網(wǎng)膜下注射AGN-151587。2018年11月，美國FDA宣布已接受IND申請，允許開(kāi)展這項臨床試驗；2019年7月，試驗啟動(dòng)患者入組。
Leber氏先天性黑蒙癥（LCA）是一組遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病，由至少18個(gè)不同基因的突變引起。它是兒童遺傳性失明的最常見(jiàn)原因，10萬(wàn)名兒童中會(huì )有3人受到影響。該疾病一般出現在兒童時(shí)期，并導致嚴重的視力喪失和潛在的失明。LCA最常見(jiàn)形式為L(cháng)CA10，約占所有患者的20％-30%，目前沒(méi)有可用的治療選擇。
LCA10是由中心體蛋白290（CEP290）基因突變引起，該突變導致眼部感光細胞變性。AGN-151587是一種基于CRISPR技術(shù)的在研療法，其使用了AAV5病毒載體裝載了由U6聚合酶III啟動(dòng)子控制的兩個(gè)指導RNA（gRNA），gRNA-323和gRNA-64，以及通過(guò)光受體特異性GRK1啟動(dòng)子表達的金黃色葡萄球菌Cas9。通過(guò)視網(wǎng)膜下注射給藥，將該基因編輯機制直接傳遞至感光細胞，旨在消除CEP290突變，恢復正常的蛋白表達、感光功能，最終恢復視力。
2017年3月，Editas與艾爾建達成戰略聯(lián)盟和合作協(xié)議，艾爾建獲得獨家選擇權，可以選擇最多五個(gè)Editas的眼病基因組編輯項目。2018年8月，艾爾建行使權利，在全球范圍內開(kāi)發(fā)和商業(yè)化用于治療LCA10的EDIT-101。同時(shí)，Editas 也將在美國共同開(kāi)發(fā)并平均分配該藥的收益和損失。
Editas總裁兼首席執行官Cynthia Collins表示，這次給藥是一個(gè)歷史性事件，標志著(zhù)CRISPR藥物朝著(zhù)成功的前景邁出了重要一步。
這種說(shuō)法并不夸張。盡管CRISPR基因編輯療法已在實(shí)驗室和少數癌癥、鐮狀細胞貧血、β地中海貧血患者中使用，但其均是將患者細胞移出體內，使用CRISPR技術(shù)進(jìn)行編輯，然后再注入患者體內。
全球首個(gè)上市的眼科基因療法Luxturna，也用于治療遺傳性失明，但其工作方式不是編輯DNA，而是通過(guò)將缺陷基因的功能性副本直接插入眼睛。Luxturna利用腺相關(guān)病毒（AAV）技術(shù)將工作拷貝的RPE65基因直接引入患者的視網(wǎng)膜細胞中，產(chǎn)生正常的RPE65酶，從而使具有足夠數量的活視網(wǎng)膜細胞患者恢復和改善視力。但這種方法在LCA10患者中是不可能的，因為導致該病的突變基因太大，無(wú)法放入用作運送工具的滅活病毒中。
在BRILLIANCE研究中，外科醫生通過(guò)微小切口給患者注射幾滴含有數十億份攜帶CRISPR基因編輯指令的無(wú)害病毒，用以提供遺傳學(xué)指導。該過(guò)程大約需要一個(gè)小時(shí)。
但CRISPR也有自己的致命傷。該技術(shù)通常稱(chēng)為分子剪刀，可以在突變和斷裂DNA周?chē)鷥蓚冗M(jìn)行切割，將兩條鏈重新連接，但是對于DNA如何在缺失區域上進(jìn)行修補以及CRISPR是否會(huì )無(wú)意間切割DNA的其他部分，仍然存在疑問(wèn)。科學(xué)家在該技術(shù)可能存在破壞性脫靶效應上也有分歧。而Editas表示，已采取措施防止此類(lèi)情況發(fā)生。
迄今為止，治療只應用在一例患者體內，結果仍然未知。而安全性是這項早期試驗的主要目標之一，這也是為什么最初只治療患者一只眼睛的原因之一。如果耐受良好且成功，則患者可能有資格接受另一只眼睛的治療。
該領(lǐng)域同類(lèi)競爭也已經(jīng)展開(kāi)，Intellia Therapeutics計劃于今年啟動(dòng)一項體內CRISPR研究，以治療罕見(jiàn)疾病轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性。
Editas由CRISPR領(lǐng)域開(kāi)創(chuàng )者張鋒創(chuàng )建。除了EDIT-101，下一個(gè)進(jìn)展項目工程細胞藥物EDIT-301，目前正處于IND啟用階段，將用于鐮狀細胞的體內治療。
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