3月4日，國家衛健委醫政醫管局正式下發(fā)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》。其中，磷酸氯喹用法用量調整，托珠單抗首次被推薦用于免疫治療。

       磷酸氯喹減量，此前被爆存不良反應

       自國家衛健委下發(fā)診療方案以來(lái)，抗病毒治療的藥物就一直備受業(yè)內關(guān)注。

       在抗病毒治療中，第七版將磷酸氯喹的用法用量進(jìn)行了調整。第七版里提到，磷酸氯喹適用于18~65歲成人，體重大于50公斤者，每次500mg、每日2次，療程7天；體重小于50公斤者，第一、二天每次500mg、每日2次，第三至第七天每次500mg、每日1次。而第六版中磷酸氯喹的使用要求是成人200mg，每日2次，療程不超過(guò)10天。

       上述對于磷酸氯喹用法用量的調整，與國家衛健委醫政醫管局在2月28日《關(guān)于調整試用磷酸氯喹治療新冠肺炎用法用量的通知》基本相差不大，通知中提到磷酸氯喹用于新冠肺炎治療適用于18歲～65歲成人。體重50kg以上者每次500mg、每日2次，療程7天；體重50kg及以下者第1、2天每次500mg、每日2次，第3～7天每次500mg、每日1次，療程7天。

       2月19日，國家衛健委新冠肺炎第六版診療方案里首次將磷酸氯喹納入。2月21日，湖北省衛健委向湖北各市、州、直管市衛健委及部省屬醫療機構下發(fā)《關(guān)于嚴密觀(guān)察磷酸氯喹使用不良反應的通知》。通知提及，磷酸氯喹被納入新冠肺炎推薦用藥，根據中國科學(xué)院武漢病毒所通報，該藥在成人中的致死劑量為2-4g，而且是急性致死。湖北要求各定點(diǎn)醫療機構在使用該藥物過(guò)程中進(jìn)行嚴密觀(guān)察，出現不良反應的個(gè)案信息請及時(shí)報告省衛生健康委。

       隨著(zhù)磷酸氯喹臨床試驗數據進(jìn)一步豐富，國家衛健委為確保該藥在臨床使用中更加安全有效，將磷酸氯喹用于新冠肺炎治療用法用量進(jìn)行調整。先是醫政醫管局發(fā)文，再是納入第七版診療方案，速度也是相當之快。

       除此之外，新版診療方案在抗病毒治療中還補充：對孕產(chǎn)婦患者的治療應考慮妊娠周數，盡可能選擇對胎兒影響較小的藥物，以及是否終止妊娠后再進(jìn)行治療等問(wèn)題，并知情告知。

       托珠單抗被納入，兩項試驗在進(jìn)行

       值得關(guān)注的是，第七版診療方案在重型、危重型病例的治療中增加了“托珠單抗”用于免疫治療。適應證為“雙肺廣泛病變者及重型患者，且實(shí)驗室檢測IL-6水平升高者”。給出了具體用法、用量，要注意過(guò)敏反應，有結核等活動(dòng)性感染者禁用。具體用法如下：

       新浪醫藥通過(guò)查詢(xún)中國臨床試驗注冊中心發(fā)現，近日托珠單抗與新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)有關(guān)的臨床試驗有兩項，一項是中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫院（安徽省立醫院）主導的“托珠單抗在新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)中的有效性及安全性的多中心、隨機對照臨床研究”；一項是西安交通大學(xué)第二附屬醫院主導的“托珠單抗、丙種球蛋白、持續腎 臟替代三聯(lián)療法在重癥新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的作用”，該研究尚未獲得倫理委員會(huì )批準。

       臨床案例顯示，在危重癥病人中可見(jiàn)細胞因子風(fēng)暴發(fā)生，這是人體內的一種過(guò)度免疫反應。它會(huì )導致患者病情在短時(shí)間內急劇惡化。最終導致低血壓、凝血障礙、心肺肝腎等重要器官功能衰竭以及急性呼吸窘迫綜合征，危及生命。

       托珠單抗注射液（商品名：雅美羅），原是一種用于治療風(fēng)濕等自身免疫疾病的藥物。從原理上講，托珠單抗注射液是一款白介素6（IL-6）拮抗生物藥，盡管IL-6不是新冠肺炎中的唯一炎癥因子，但它是炎癥因子的重要啟動(dòng)信號，控制IL-6可能有助于細胞因子風(fēng)暴的控制。

       另外，第七版診療方案對重型、危重型患者存在細胞因子風(fēng)暴的，為清除炎癥因子，阻斷“細胞因子風(fēng)暴”，增加“血液凈化治療”。這也是為了降低炎癥風(fēng)暴的發(fā)生概率。

       血液凈化系統包括血漿置換、吸附、灌 流、血液/血漿濾過(guò)等，能清除炎癥因子，阻斷“細胞因子風(fēng)暴”，從而減輕炎癥反應對機體的損傷，可用于重型、危重型患者細胞因子風(fēng)暴早中期的救治。

       附:《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》解讀

       一、前言

       在前言部分，增加“通過(guò)采取一系列預防控制和醫療救治措施，我國境內疫情上升的勢頭得到一定程度的遏制，大多數省份疫情緩解，但境外的發(fā)病人數則呈上升態(tài)勢。”“隨著(zhù)對疾病臨床表現、病理認識的深入和診療經(jīng)驗的積累，為進(jìn)一步加強對該病的早診早治，提高治愈率，降低病亡率，最大可能避免醫院感染，同時(shí)也要注意境外輸入性病例導致的傳播和擴散。”

       二、傳播途徑

       增加“由于在糞便及尿中可分離到新型冠狀病毒，應注意糞便及尿對環(huán)境污染造成氣溶膠或接觸傳播。”

       三、增加“病理改變”

       按照大體觀(guān)、鏡下觀(guān)分別對“肺臟、脾 臟及肺門(mén)淋巴結、心臟和血管、肝 臟和膽囊、腎 臟、腦組織、腎上腺、食管、胃和腸管等器官”進(jìn)行描述。以肺臟和免疫系統損害為主。其他臟器因基礎病不同而不同，多為繼發(fā)性損害。

       四、臨床表現

       （一）增加對孕產(chǎn)婦和兒童的臨床表現描述。

       如“孕產(chǎn)婦臨床過(guò)程與同齡患者接近。”“部分兒童及新生兒病例癥狀可不典型，表現為嘔吐、腹瀉等消化道癥狀或僅表現為**弱、呼吸急促。”

       （二）病原學(xué)檢測。

       刪除“為提高核酸檢測陽(yáng)性率，建議盡可能留取痰液，實(shí)施氣管插管患者采集下呼吸道分泌物”，增加“采用RT-PCR或/和NGS方法”進(jìn)行核酸檢測，同時(shí)強調“檢測下呼吸道標本（痰或氣道抽取物）更加準確。”

       （三）增加血清學(xué)檢測。

       新型冠狀病毒特異性IgM抗體多在發(fā)病3-5天后陽(yáng)性，IgG抗體滴度恢復期較急性期有4倍及以上增高。

       五、診斷標準

       （一）對流行病學(xué)史中的“聚集性發(fā)病”做出解釋?zhuān)?ldquo;2周內在小范圍如家庭、辦公室、學(xué)校班級等場(chǎng)所，出現2例及以上發(fā)熱和/或呼吸道癥狀的病例。”

       （二）臨床表現中的“淋巴細胞計數減少”修改為“淋巴細胞計數正常或減少”。

       （三）確診病例在原有核酸檢測和測序基礎上增加“血清學(xué)檢測”作為依據，即“新型冠狀病毒特異性IgM抗體和IgG陽(yáng)性”或“新型冠狀病毒特異性IgG抗體由陰性轉為陽(yáng)性或恢復期較急性期4倍及以上升高”也可確診。

       六、臨床分型

       仍分為“輕型、普通型、重型和危重型”。重型按照“成人”和“兒童”分別定義。成人的重型標準沒(méi)有變化，增加兒童重型標準：

       1．出現氣促（＜2月齡，RR≥60次/分；2～12月齡，RR≥50次/分；1～5歲，RR≥40次/分；>5歲，RR≥30次/分），除外發(fā)熱和哭鬧的影響；

       2.靜息狀態(tài)下氧飽和度≤92%；3.輔助呼吸（呻吟、鼻翼扇動(dòng)、三凹征），發(fā)紺，間歇性呼吸暫停；4.出現嗜睡、驚厥；5.拒食或喂養困難，有脫水征。

       七、按照成人和兒童分別增加“重型、危重型臨床預警指標”

       （一）成人

       1.外周血淋巴細胞進(jìn)行性下降；

       2.外周血炎癥因子如IL-6、C-反應蛋白進(jìn)行性上升；

       3.乳酸進(jìn)行性升高；

       4.肺內病變在短期內迅速進(jìn)展。

       （二）兒童

       1.呼吸頻率增快；2.**反應差、嗜睡；

       3.乳酸進(jìn)行性升高；4.影像學(xué)顯示雙側或多肺葉浸潤、胸腔積液或短期內病變快速進(jìn)展者；5.3月齡以下的嬰兒或有基礎疾病（先天性心臟病、支氣管肺發(fā)育不良、呼吸道畸形、異常血紅蛋白、重度營(yíng)養不良等）、有免疫缺陷或低下（長(cháng)期使用免疫抑制劑）者。

       八、增加疑似病例排除標準

       疑似病例排除需滿(mǎn)足：連續兩次新型冠狀病毒核酸檢測陰性（采樣時(shí)間至少間隔24小時(shí)），且發(fā)病7天后新型冠狀病毒特異性抗體IgM和IgG仍為陰性。

       九、治療

       （一）一般治療中的氧療措施，增加“有條件可采用氫氧混合吸入氣（H2/O2 : 66.6%/33.3%）治療。”

       （二）抗病毒治療。刪除“洛匹那韋/利托那韋相關(guān)腹瀉、惡心、嘔吐、肝功能損害等不良反應”，改為“要注意上述藥物的不良反應、禁忌癥以及與其他藥物的相互作用等問(wèn)題。”增加“對孕產(chǎn)婦患者的治療應考慮妊娠周數，盡可能選擇對胎兒影響較小的藥物，以及是否終止妊娠后再進(jìn)行治療的問(wèn)題，并知情告知。”

       （三）重型、危重型病例的治療。

       1.根據病理氣道內可見(jiàn)黏液及黏液栓形成，為改善通氣，有創(chuàng )機械通氣增加“根據氣道分泌物情況，選擇密閉式吸痰，必要時(shí)行支氣管鏡檢查采取相應治療。”

       2.增加“體外膜肺氧合（ECMO）相關(guān)指征”：

       ①在FiO2＞90%時(shí)，氧合指數小于80mmHg，持續3-4小時(shí)以上；

       ②氣道平臺壓≥35cmH2O。3.循環(huán)支持調強調“進(jìn)行無(wú)創(chuàng )或有創(chuàng )血流動(dòng)力學(xué)監測，在救治過(guò)程中，注意液體平衡策略，避免過(guò)量和不足。”

       4.增加“腎功能衰竭和腎替代治療”：除了查找腎功能損傷的原因外，對于腎功能衰竭的重癥患者可選擇連續性腎替代治療（CRRT），同時(shí)給出治療指征。

       5.對重型、危重型患者存在細胞因子風(fēng)暴的，為清除炎癥因子，阻斷“細胞因子風(fēng)暴”，增加“血液凈化治療”。

       6.增加“托珠單抗”用于免疫治療：適應證為“雙肺廣泛病變者及重型患者，且實(shí)驗室檢測IL-6水平升高者”。給出了具體用法、用量，要注意過(guò)敏反應，有結核等活動(dòng)性感染者禁用。

       7.其他治療措施中增加“兒童重型、危重型病例可酌情考慮使用靜脈滴注丙種球蛋白。妊娠合并重型或危重型患者應積極終止妊娠，剖腹產(chǎn)為首選。”

       （四）中醫治療增加了危重型出現機械通氣伴腹脹便秘或大便不暢，以及人機不同步情況下的中藥使用。

       十、“解除隔離標準”改為“出院標準”

       （一）出院標準仍為4條，前3條沒(méi)變。第4條增加“痰、鼻咽拭子等”呼吸道標本核酸檢測連續兩次陰性，采樣時(shí)間至少“間隔1天”，改為“至少間隔24小時(shí)”。

       （二）出院后注意事項。鑒于有少數出院患者出現核酸檢測復檢陽(yáng)性的問(wèn)題，為加強對出院患者的健康管理和隔離，將“應繼續進(jìn)行14天自我健康狀況監測”改為“應繼續進(jìn)行14天的隔離管理和健康狀況監測”，同時(shí)要求佩戴口罩，有條件的居住在通風(fēng)良好的單人房間，減少與家人的近距離密切接觸，分餐飲食，做好手衛生，避免外出活動(dòng)。