目前，肝癌是全球范圍內第6大常見(jiàn)惡性腫瘤，發(fā)病率逐年上升，其中肝細胞癌的占比超過(guò)了90%。中國每年的肝癌發(fā)病人數約為46.6萬(wàn)人，死亡42.2萬(wàn)人，這兩項數據均排在了全球首位。
據報道，在肝癌患者中，超過(guò)80%的患者一經(jīng)發(fā)現就屬于晚期。目前，針對肝細胞癌的一線(xiàn)治療藥物少，可選方案有限，患者的預后較差，客觀(guān)緩解率低，生存獲益有限。
從全球范圍來(lái)看，針對肝細胞癌適應癥有前景的治療藥物主要分為兩類(lèi)：一類(lèi)是以VEGFR、FGFR、PDGFR、c-Met等為靶點(diǎn)的小分子靶向藥，另外一類(lèi)是以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為主的單藥/聯(lián)合療法。
兩款一線(xiàn)治療藥物
目前，全球已獲批的肝細胞癌一線(xiàn)靶向治療藥物僅有兩款：拜耳公司的索拉非尼和衛材公司的侖伐替尼，這兩款藥物均為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。
索拉非尼是全球首個(gè)獲批上市的口服多靶點(diǎn)激酶抑制劑，作用機制包括通過(guò)抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路，直接抑制腫瘤生長(cháng)，通過(guò)抑制VEGFR和PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長(cháng)。2005年，索拉非尼經(jīng)FDA批準上市，2006年索拉非尼獲批進(jìn)入中國市場(chǎng)，用于治療不能手術(shù)的晚期肝癌患者。
繼索拉非尼之后，日本衛材新藥侖伐替尼于2018年經(jīng)FDA批準上市，用于一線(xiàn)治療無(wú)法切除的肝細胞癌，2018年9月在我國獲批上市。該藥物能靶向于包括VEGFR、FGFR、RET、KIT等多種靶點(diǎn)，療效表現更優(yōu)。
在衛材開(kāi)展的侖伐替尼對照索拉非尼的非劣效Ⅲ期臨床試驗中，兩種藥物在一線(xiàn)治療不可切除肝細胞癌的臨床結果如下：首要終點(diǎn)總生存期（OS）分別為13.6個(gè)月vs12.3個(gè)月，侖伐替尼組的次要終點(diǎn)均顯著(zhù)優(yōu)于索拉非尼組，包括了中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）及客觀(guān)緩解率（ORR）等。
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侖伐替尼非劣于/優(yōu)于索拉非尼的主要原因之一在于靶點(diǎn)親和力的差異，在與VEGFR、FGFR、c-KIT等靶點(diǎn)結合時(shí)，侖伐替尼的IC50均明顯低于索拉非尼，靶點(diǎn)親和力更強。
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國內市場(chǎng)格局
2017年，索拉非尼在我國被納入到了2017版國家醫保目錄，樣本醫院數據顯示，索拉非尼快速放量，2018年同比增長(cháng)了85%。
侖伐替尼在中國上市兩個(gè)月即拿下了2億元的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)，2019年上半年突破4.5億元，整個(gè)財年的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)預計超過(guò)9億元。2019.年12月，衛材在中國提交了侖伐替尼的第二項新適應癥申請，擬用于分化型甲狀腺，未來(lái)的市場(chǎng)潛力巨大。
從整體情況來(lái)看，索拉非尼仍然為肝癌靶向用藥領(lǐng)域占比最大的品種，但預計未來(lái)侖伐替尼將后來(lái)居上。
國內在研的兩類(lèi)肝癌療法
從目前臨床的研究進(jìn)展來(lái)看，晚期肝細胞癌新藥療法的開(kāi)發(fā)風(fēng)險高，治療的首選方案是靶向治療，尤其是多靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)；其次是基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療方案。
在小分子肝癌靶向藥的開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，目前已經(jīng)有多個(gè)國產(chǎn)治療方案進(jìn)入了臨床階段，包括了甲苯磺酸多納非尼片、丙氨酸布立尼布片等6個(gè)品種。與化療相比，這類(lèi)小分子靶向藥在肝細胞癌上展現了更好的安全性和有效性。
值得一提的是，澤璟制藥1月宣布甲苯磺酸多納非尼片用于晚期肝細胞癌一線(xiàn)治療的Ⅲ期注冊臨床研究已經(jīng)達到了預設的主要研究終點(diǎn)，患者的OS較索拉非尼顯著(zhù)延長(cháng)，具體數據將在2020年腫瘤領(lǐng)域的學(xué)術(shù)會(huì )議上披露。甲苯磺酸多納非尼片對標目前肝細胞癌一線(xiàn)治療標準藥物索拉非尼，預計將在今年第一季度提交國內的上市申請。
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鑒于目前所有腫瘤免疫單藥療法針對肝癌治療的效果有限，目前基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的肝癌療法多為聯(lián)合療法，包括了與化療藥物、靶向藥物的聯(lián)合治療。
在肝細胞癌的一線(xiàn)治療領(lǐng)域，阿特株單抗與貝伐單抗聯(lián)合使用的Ⅲ期臨床研究結果顯示，患者OS和PFS兩個(gè)主要研究終點(diǎn)較索拉非尼組顯著(zhù)改善，給肝細胞癌的一線(xiàn)療法帶來(lái)新的更優(yōu)選擇。
在基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合療法的國產(chǎn)在研開(kāi)發(fā)領(lǐng)域中，國內恒瑞醫藥、信達生物、百濟神州等均將國內高發(fā)的肝癌作為重點(diǎn)布局的適應癥領(lǐng)域，立足于企業(yè)自身的PD-1抑制劑產(chǎn)品，開(kāi)發(fā)相應的療法。其中，信達生物信迪利單抗+IBI305組合療法、百濟神州替雷利株單抗用于肝細胞癌一線(xiàn)治療處于Ⅲ期臨床階段。
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