固體劑型藥物一直廣受歡迎，可以看到，大多數藥物活性成分仍然采用片劑形式給藥。在全球范圍內，片劑制造商采用的各種機械設計可以追溯到一個多世紀前所開發(fā)的設備。當今最先進的壓片機每小時可生產多達一百萬片，但不管運營規(guī)模如何或者使用了何種機械，所面臨的最根本挑戰(zhàn)卻依然不變。成功的片劑制造有賴于用均勻的松裝混合粉體填充模具，經壓片后，形成一致而穩(wěn)定的產品。

       可能除了壓實之后緊隨的包衣步驟外，片劑通?？杀灰曌魇侵圃爝^程的最終產品。在考慮流程優(yōu)化時這一點十分重要，因為工藝中很多步驟是為了向壓片機輸送合適的混合料。這些步驟可能包括喂料、篩選、混合、造粒、干燥、研磨、分類以及潤滑。

       上述不同階段工作的波動，或者實際上是原料的變化，會對輸送給壓片機的混合料的特性產生影響，進而影響到加工效率。深刻了解粉體的哪些特性在壓片過程中起作用，或者哪些上游工序發(fā)揮實質性影響，有助于在適當的加工階段實現(xiàn)改進。這將提高產量并提升成品質量。

       在本文中，我們將檢視自混合料從料斗輸出到片劑產出的壓片全過程，同時還會考慮粉體所處的不同條件。在以上分析的基礎上，我們將探討在每一環(huán)節(jié)，哪些粉體特性對性能起重要的決定作用，強調對有望準確反映加工過程中粉體表現(xiàn)的變量進行測量的必要性。本文所包含的數據顯示，振實密度與剪切測試等不同技術對于特定應用具有一定價值，但對于加工特性的某些方面卻又關系不大。

       準備壓片混合料

       在片劑中，活性藥物成分（API）常常只占成品的一小部分。壓片之前的工序旨在將API添加到混合料中，進行有效加工以生產出合格片劑。其成分通常包括賦形劑、填充劑，以及能對產品性能起積極作用的成份，如改善流動性的助流劑以及防止與壓片機粘連的潤滑劑。

       將這些原材料進行篩選、造粒、干燥、研磨、分類并混合，以獨立或組合方式制成壓片機所需的原料。這通常涉及諸多步驟，常采用批量處理方式，加工好確定數量的材料并經測試以確保其可用于下一個工序。

       每種成分及階段操作都可能由于以下因素導致差異：

       ? 原材料供應

       ? 人工干預（特別是當工廠采用人工控制時）

       ? 采樣和分析測試方法的變化

       ? 環(huán)境影響

       ? 工藝設備性能及計量方面的局限

       在制藥行業(yè)中，在每個加工步驟后都要對材料進行測試，以量化變化。但這就帶來了一個問題：如何表征“處理中的”材料以確保成功呢？ 壓片機處于流程的末端，因此，這一過程中所有導致變化的根源最終都會在壓片機這一環(huán)節(jié)集中體現(xiàn)出來.

       對差異的有效管理首先取決于能否檢測出問題。這意味著，對于確定所喂入或經處理后的材料為合格的參數，必須能可靠地識別不符合后續(xù)工序處理要求，并（或）將導致生產出不合格產品的材料。即，該參數必須建立在密切關系到是否能取得成功的各項特性基礎之上。在整個過程以及對喂入的混料也貫徹這種方法，對優(yōu)化產量及產品質量十分重要。而這一方法則依賴于鑒別與測量對操作效率及最終產品質量有決定性影響的粉體特性。

       分析壓片過程

       粉體的表現(xiàn)受一系列，從粒子的大小和形狀到固結與充氣程度等系統(tǒng)性因素在內的不同變量的影響。這種復雜性很難預測粉體行為，甚至很難根據實際加工條件中不具代表性的情形下獲得的測試數據進行可靠的推斷。為獲得可靠的流程優(yōu)化依據，就必須選擇可模擬加工環(huán)境的適當的表征技術。

       將混合料制成片劑往往是一體化的過程。但細致的分析揭示出存在四個不同階段，尤其是適用于粉體的條件，包括：

       ? 從料斗卸料

       ? 流入并通過喂料框

       ? 壓片，隨后彈出

       片劑制造始于以均勻、受控的流速從料斗中投放混合料。在重力作用下，材料流以相對較低的流速進入喂料框。在料斗內，所存儲的粉體材料的重量會產生適度的壓力。由于粉體與容器或粉體之間的交互作用，可能會產生足以阻礙流動的固結。因此，粘結性和剪切強度與粉體特性密切相關。

       需要進行控制意味著從料斗卸料到喂料框要經由封閉的管路完成。此時，粉體能夠在重力作用下輕松流動很重要，同時，粉體的透氣性同樣也很重要(2)。因為如果粉體透氣性低，會阻礙平滑流動所需的空氣回流，從而導致粉體“沖”進喂料框內（見圖1）。這可能造成喂料框內壓力不穩(wěn)，頻繁變化，以致壓片機控制系統(tǒng)無法充分抵消其影響。反過來，這又會導致所生產的片劑重量發(fā)生變化。相比之下，透氣性更佳的混合料則通常流動更均勻，并最終帶來更穩(wěn)定的產品。

圖1：透氣性更佳的混合料通常從料斗中均勻流入，

而那些透氣性較低者則可能造成不平穩(wěn)的低速流動，

對加工效率和產品質量產生不利影響。

       喂料框內的粉體被刮入模具，以確保完整填充?；旌狭线m度松裝，但當框架上的刮片旋轉時，混合料被以相對較高的速度剪切。可能出現(xiàn)結塊和摩擦問題，并因在這一過程中需要循環(huán)粉體而加劇。兩種情況都可能造成混合料的偏析，導致成品片劑不均勻，而摩擦還會產生粉塵，形成細粉而降低加工效率并影響成品片劑的特性。

       在喂料框內，粉體在重力作用下流動，但也可能會存在“強制流動”的因素，視刮片的設計而異。調整刮片角度有助于迫使粉體進入模具，提高充填效率，但這取決于粉特性質。優(yōu)化喂料框內粉體的流動機制，有利于提高均勻性及模具填充速度，但這依賴于對粉體在不同條件下的流動情形，特別是材料對受力條件反應的特征的了解。

       能否生產出均勻的片劑，有賴于模具的均勻填充。前面的討論突出了在這種環(huán)境中流動特性的重要性，但粉體對氣流的反應同樣十分重要。可快速排出所裹挾的空氣的透氣性良好的配混料，可迅速穩(wěn)定下來，并有效地填充好模具。反過來，空氣能提供潤滑并促進配混料在喂料框內的流動。因此，材料釋放空氣太過容易也可能影響流動的一致性。因此，準確了解粉體對氣流如何反應，對于這部分工藝的優(yōu)化十分關鍵。

       在最后的壓實階段中，壓實粉體能否取決于高應力。粉體的可壓實性與此相關，因為它能量化沖頭運動對粉體的影響。粘結性也與此有關，因為它能夠表明粒子由于其粘附性而發(fā)生粘連的強度、以及材料粘連到壓片模具上的可能性。然而，如果粉體流動不順暢，就無法有效地填充模具，而這時壓實特性也就變得無關緊要了。要獲得加工成功，需要能滿足各個工藝階段要求的粉體材料。

       選擇最佳的粉體表征技術

       壓片機的例子表明，了解粉體在不同條件下的表現(xiàn)是何等重要，從而突顯出采用單一粉體測試技術的局限。歷史上，制藥行業(yè)一直依賴于豪斯納比率和卡爾指數等參數，它們都源自振實密度技術，而更近些的則基于剪切測試。當試圖獲取有助于支持壓片優(yōu)化的信息時，這些方法確實有一定用處。

       例如，目前仍被廣泛使用的剪切測試的開發(fā)，是針對料斗設計和故障診斷服務的。它提供了與料斗的設計和運行以及采用更高應·力的壓片階段相關的有價值的抗剪切強度數據。但如圖2所示，壓片工藝中的其它過程所采用的應力要小得多，與能生成可支持這些過程的另外一些技術相比，剪切測試則不那么有用了。

圖2(a) + 2(b)：剪切數據顯示這兩種賦形劑極其相似，

而流動能測量則表明在某些情況下其表現(xiàn)可能會完全不同

       針對香蘭素和乙基香蘭素提供的剪切數據顯示它們極其相似，而動態(tài)流動能測量所反映的情況則截然不同，這表明材料在某些情況下可以表現(xiàn)出不同的行為。流動能由通過測量葉片旋轉通過粉體樣品時所受的軸向力和旋轉阻力而測得。葉片向下旋轉會在向下和水平方向施加應力，而向上移動測量的流動能則與重力誘發(fā)的流動更為密切相關。

       這里的數據表明，盡管這兩種材料可能在料斗中的表現(xiàn)相同，但當涉及到如何黏合在成品片劑中時，材料在喂料框內的表現(xiàn)則完全不同。材料進入喂料框、隨后進入模具，以及對一系列刮片設計的反應，都可能是不同的。

       這種比較帶來了一個問題：通常在這一場合用于檢測并比較流動性的其它技術究竟效果如何呢？圖3對比了不同振實密度下的流動能數據。

圖3：對于這一系統(tǒng)，在粉體流動性變化的檢測方面，

振實密度數據的敏感度遠低于流動能測量數據。

       這些結果表明，盡管振實密度測量確實能偵測出顯示粉體特性差異的變化，但其敏感度遠低于專用于流動特性測量的動態(tài)技術。因此，對振實密度的測量可能無法偵測出在壓片過程中材料的流動特性的變化。

       縱觀片劑制作的全過程，突顯出可方便測得以優(yōu)化各工序表現(xiàn)的一系列特性，包括：

       ? 剪切特性：用于料斗的設計和問題診斷，以及有足夠粘結性的配方的開發(fā)，從而在特定的壓片條件下形成穩(wěn)定的片劑。

       ? 松裝特性：如透氣性和可壓實性，評估粉體對氣流的反應，被排出空氣是否容易分散，以及壓實對混合料的影響。

       ? 直接量化不同條件下流動性的動態(tài)特性：用于優(yōu)化通過喂料框的流動，評估不同葉片設計的影響，研究空氣對粉體流動性的影響，并量化充氣和脫氣表現(xiàn)。動態(tài)測試還可用于評估粉體穩(wěn)定性，因此，它是研究摩擦、偏析和（或）結塊可能性的有用工具。

       根據上述測量建立的特性數據庫，可嚴格定義出最優(yōu)的配混參數。此外，這些數據還能支持調查哪些上游工藝參數最終將決定壓片性能及最終產品質量。這些策略非常有利于推動在既有知識基礎上向更高效制造的發(fā)展。

       總結

       在制藥行業(yè)中，加工效率和更有效受控的生產越來越受重視。在生產中，不可能完全消除各種可能引起變化的根源，但對其影響加以消除和控制則是可行的。這有賴于識別、測量并控制那些可決定加工效率及成品質量的參數。

       在固體制劑制造中，要實現(xiàn)這一目標需要一個適用且敏感的粉體測試工具，以便可靠地生成與工藝性能直接相關的各種參數。實現(xiàn)這一目標的關鍵是，有一項能夠有效模擬特定加工環(huán)境的技術，就像壓片分析所顯示的那樣，加工環(huán)境可能存在極大的差異。這種情況下，融合了剪切和松裝特性測試等已有技術和動態(tài)測試技術等已被證明頗具價值的新方法的儀器，就尤其顯得珍貴了。通過提供可供選擇的技術，這種系統(tǒng)讓用戶能根據其特定應用定制測試，并獲得工藝設計、優(yōu)化和控制所需的最佳信息。

參考材料：

[1] ‘Process Robustness’ PQRI white paper. Available for download at / ‘工藝穩(wěn)定性’PQRI白皮書，可通過以下鏈接下: http://www.pqri.org/pdfs/whitePapers/process_robustness_White_Paper-final_draft_of_10_05.pdf

[2] Carlson, G and Hancock, B ‘Development of a material sparing method to determine powder permeability to air’ / 《中提供的《確定粉體對空氣透氣性的節(jié)材方法開發(fā)》Delivered at AAPS 2008.

[3] Freeman R. “Measuring the flow properties of consolidated, conditioned and aerated powders — A comparative study using a powder rheometer and a rotational shear cell” /《已固結、預處理和充氣粉體流動特性的測量——使用粉流變儀及旋轉剪切測試單元進行的一項比較性研究》Powder Technology 174 (2007) 25–33 / 粉體技術174（2007）期，第25-33頁.

作者簡介

Tim Freeman，富瑞曼科技有限公司總經理

       自20世紀90年代末，Tim Freeman作為粉體表征公司富瑞曼科技有限公司的總經理，在FT4粉體流變儀?和通用型粉體測試儀的設計和持續(xù)發(fā)展方面發(fā)揮了重要作用。Tim與各專業(yè)機構合作并參與行業(yè)活動，對促進粉體加工領域的發(fā)展做出了杰出貢獻。

       Tim擁有英國薩塞克斯大學的機電一體化學位。他是美國結構化有機微粒系統(tǒng)工程研究中心 (Engineering Research Center for Structured Organic Particulate Systems) 許多項目組的導師，并經常組織粉體表征和加工領域的行業(yè)會議。作為美國藥學科學家協(xié)會 (AAPS) 的"過程分析技術"焦點小組的前任主席，Tim是制藥技術編輯顧問委員會的成員，以及《歐洲藥物評論》雜志的行業(yè)專家組成員。Tim還是化學工程師學會"顆粒技術"特別興趣小組的委員會成員、ASTM負責粉體和松裝固體的特性和處理的D18.24小組委員會副主席，以及美國藥典 (USP) 通論 - 物理分析專家委員會 (GC-PA EC) 的成員。

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