特應性皮炎（Atopic Dermatitis,AD），又稱(chēng)濕疹，是一種常見(jiàn)的慢性、復發(fā)性、炎性皮膚病， 表現為皮膚干燥、濕疹樣皮疹、劇烈瘙癢。沒(méi)有濕疹的人可能永遠也無(wú)法感受到這種痛苦。

       濕疹好發(fā)于兒童，目前國內市場(chǎng)缺乏可靠的流行病學(xué)數據，再加之各級醫院對AD的認知和診斷能力不足，容易造成誤診或漏診，據粗略估算，特應性皮炎就診大約占醫院皮膚科門(mén)診病人量的10%。以全球范圍內，兒童15%-20%和成人1%-3%的發(fā)病率為基數推算，潛在A(yíng)D患者數約6600萬(wàn)人。鑒于正確的診斷率和規范的治療率仍是AD市場(chǎng)主要阻力，假設AD治療率90%和就診率10%，國內AD潛在用藥人群約599萬(wàn)人。從千萬(wàn)的數量級降至百萬(wàn)，雖反映出AD作為慢性病，尚未得到合理的重視，但也預示著(zhù)，國內AD的潛在廣闊市場(chǎng)，隨著(zhù)國民對疾病診斷和早期管理的意識提高，整體將呈現上升勢頭。

       01 特應性皮炎領(lǐng)域現狀

       1.1 國內皮膚領(lǐng)域相比國外用藥結構差異大，仍具有較大的發(fā)展空間

       2018年，全球皮膚疾病用藥市場(chǎng)規模達294億美元，其中，全球銷(xiāo)售TOP10中抗體類(lèi)藥物共2個(gè)，適用于銀屑病治療的白介素（IL）家族。然而，國內以傳統化藥為基礎的AD市場(chǎng)規模僅77.8億元。

       圖1 2018年全球皮膚疾病藥物銷(xiāo)售TOP10（百萬(wàn)美元）

       圖2 2018年國內皮膚疾病藥物銷(xiāo)售TOP10（萬(wàn)元）

       細分至AD外用藥物市場(chǎng)，除局部抗感染外，AD局部用藥以非甾體藥物（IMS將PDE4、單抗類(lèi)、他克莫司等納入非甾體類(lèi)藥物范疇）和糖皮質(zhì)激素為主，故以此為限定詞檢索銷(xiāo)售數據。

       2018年，非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素局部用藥市場(chǎng)規模達60.6億美元，適應癥主要可分為銀屑病（5個(gè)藥物）、AD（4個(gè)藥物）、和其它皮膚疾病（6個(gè)藥物）。其中，銀屑病呈 性占有優(yōu)勢（79%，47.9億美元），AD排位第二（12.2%，7.4億美元）。AD市場(chǎng)中，DUPIXENT為唯一靶向IL4RA的單抗類(lèi)藥物（1/4），于2017年獲批，2018年全球銷(xiāo)售達8千萬(wàn)美元（僅AD適應癥），若加上從產(chǎn)品在哮喘領(lǐng)域的市場(chǎng)表現，2024年銷(xiāo)售預計達80億美元。反觀(guān)國內市場(chǎng)，2014年《中國特異性皮炎診療指南》未納入生物制劑作為推薦用藥，且尚無(wú)該適應癥生物藥獲批。（斯奇康?和恩博克?可跨適應癥應用，不在此詳述）

       圖3 2018年全球皮膚疾病領(lǐng)域中非甾體類(lèi)和糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物TOP15銷(xiāo)售情況（百萬(wàn)美元）

       相比之下，國內外皮膚領(lǐng)域市場(chǎng)用藥結構差距較大，國內仍具有較大的發(fā)展空間。

       1.2 AD研發(fā)模式逐漸向靶向生物藥遷移，IL家族單克隆抗體成生物藥主力軍

       相較于化學(xué)小分子，生物藥在A(yíng)D中的研發(fā)熱度在2012年之前一直處于被忽略的地位。自2017年全球首 個(gè)特應性皮炎靶向生物制劑Dupixent.?獲批，AD的靶向生物治療時(shí)代迎來(lái)了春天，研發(fā)模式從傳統化藥模式逐漸向靶向生物遷移。

       圖4 1996年以來(lái)全球AD在研藥物數量

       從目前全球特應性皮炎領(lǐng)域生物藥研發(fā)進(jìn)度來(lái)看，約1/2為單克隆抗體，仍為目前主力。第二代抗體類(lèi)藥物-雙特異性抗體尚未應用于人體試驗，處于臨床前期。鑒于免疫失衡在特應性皮炎的發(fā)病機制中占重要地位，被認為是TH2主導的過(guò)敏性疾病，因此在在研生物藥靶點(diǎn)分布方面，IL家族為國內外企業(yè)靶點(diǎn)布局的著(zhù)重區域，由以IL33占比最大（6/69）。

       圖5 全球AD生物藥研發(fā)進(jìn)展分布

       圖6 全球AD生物藥在研靶點(diǎn)分布

       02新藥研發(fā)的機遇與挑戰

       2.1 需求端急切：國內AD以TCS和/或TCI傳統外用治療為主，副作用明顯，患者依從性差

       目前，AD的治療原因以常規外用藥物（糖皮質(zhì)激素和/或鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑）治療為主，必要時(shí)口服藥物或物理治療。可逐漸緩解或暫時(shí)痊愈，但可復發(fā)。然而，長(cháng)期化藥局部制劑的應用，可引起皮膚和系統不良反應，常以灼燒、刺激感為代表的皮膚刺激性，大大降低了患者對基本治療的依從性。

       圖7 AD治療方案[1]

       2.2 國內企業(yè)相較于海外企業(yè)在A(yíng)D生物藥布局靶點(diǎn)相似，但仍處于起步階段

       全球范圍內，共計95款生物藥開(kāi)發(fā)用于特應性皮炎的治療，終止/無(wú)進(jìn)展率達27%（26/95）。其中僅1款抗體類(lèi)藥物獲批，即DUPIXENT。反觀(guān)國內市場(chǎng)，目前共計10款在研生物藥，多處于臨床早期（前期和一期），僅1款藥物處于三期臨床，即我武生物開(kāi)發(fā)的用于粉塵螨過(guò)敏引起的特應性皮炎的脫敏治療的粉塵螨滴劑（小編就不在此對該產(chǎn)品進(jìn)行詳細描述了）。

       圖8 全球和國內AD領(lǐng)域生物藥研發(fā)階段

       海外在研生物藥中，IL家族單抗類(lèi)療效相似，其它類(lèi)型藥物療效仍待商榷

       全球范圍內，在研藥物類(lèi)型多樣，但以單抗為主。雖再生元/賽諾菲、中外制藥、和羅氏（后授權給Dermira）開(kāi)發(fā)的IL家族單抗類(lèi)藥物在技術(shù)開(kāi)發(fā)和注射頻率有些許差距（再生元/賽諾菲為一個(gè)月2次，其余為一個(gè)月一次），但根據公開(kāi)臨床數據分析，其三款藥物在療效方面差異不大-治療后的IGA評分0或1均在30%-40%，EASI-75在50%-60%。其它類(lèi)型，如細胞療法、寡核苷酸，雖有少數處于2、3期臨床，但相較于單抗，其療效不如單抗類(lèi)產(chǎn)品。融合蛋白、肽、重組因子等，多處于臨床前期，尚未施用于人體。

       表1 海外企業(yè)在研代表性生物藥對比

       國內企業(yè)出現以IL4單抗為方向的fast follow和以IL家族為導向的雙特異性抗體的在研生物藥布局

       鑒于國內研發(fā)實(shí)力的缺陷，國內企業(yè)常以fast follow和me too為常用策略緊跟海外新藥趨勢。類(lèi)推至AD領(lǐng)域，國內企業(yè)出現以IL4單抗為方向的fast follow產(chǎn)品，由于Dupilummab已于2019年12月25日在國內申報上市，預計2020年上半年獲批上市，加之其國內專(zhuān)利于2031年到期，因此初步判斷國內f(wàn)ast follow產(chǎn)品CBP-201具有中等市場(chǎng)價(jià)值，可憑借其價(jià)格優(yōu)勢和先于仿制藥的速度優(yōu)勢占領(lǐng)一定市場(chǎng)份額。此外，國內同步出現了 于海外企業(yè)的以IL家族為導向的雙靶點(diǎn)抗體布局，雖處于臨床前期，距離應用于人體還有一段時(shí)間，但推測其開(kāi)發(fā)目的為解決單靶點(diǎn)療效不佳/安全性/起效時(shí)間/給藥頻率的缺陷（推測理由可見(jiàn)下文），根據以往雙抗在其他適應癥的臨床表現來(lái)看，產(chǎn)品還是十分值得期待的。

       表2 國內企業(yè)在研代表性生物藥對比

       2.3 新一代抗體類(lèi)藥物的挑戰

       小編收集了海外Dupilumab使用者的感受評價(jià)，發(fā)現了：

       1) Dupilumab患者使用后評分均值7.3/10。

       2) 用藥周期多以1-6個(gè)月為主。

       3) 阻礙患者使用產(chǎn)品的主要因素是其副作用（如眼部模糊、干澀、瘙癢等，嘴唇發(fā)紅干燥），療效未達到預期，起效時(shí)間的缺陷。

       參考以上IL家族單抗類(lèi)藥物的缺陷，也為企業(yè)藥物研發(fā)提供一些思路，比如在改善用藥頻率和安全性等方面作為出發(fā)點(diǎn)。

       表3 Dupilumab使用評價(jià)（節選）

       圖9 Dupilumab患者使用后評分

       2.4 生物藥在國內AD市場(chǎng)的空間推算

       根據一系列假設（因字數限制，騷擾小編可獲得詳細的假設條件和估算數據），預測Dupilumab AD適應癥獲批上市后的銷(xiāo)售額并進(jìn)行NPV估值折現，2030年達到銷(xiāo)售峰值31.75億元，得到Dupilumab AD適應癥NPV在中國目前約36.35億元。（此數據僅限AD適應癥，IL類(lèi)單抗常同步開(kāi)發(fā)哮喘適應癥，市場(chǎng)前景算是非常大了）

       圖10 Dupilumab國內AD適應癥的NPV估算

       03 AD領(lǐng)域生物藥的突圍策略

       根據現階段初步檢索，國內布局AD領(lǐng)域生物藥、且處于研發(fā)后期的企業(yè)較少，雖目前AD生物藥市場(chǎng)國內仍處于萌芽階段，但隨著(zhù)賽諾菲Dupilumab在國內市場(chǎng)的培育，相信在未來(lái)幾年，該細分領(lǐng)域將逐漸成為繼“三高”后的又一熱門(mén)慢性病。在Dupilumab國內專(zhuān)利尚未到期前，國內企業(yè)以fast follow或me-too為方向、快速進(jìn)入市場(chǎng)、利用價(jià)格優(yōu)勢和本土企業(yè)市場(chǎng)優(yōu)勢，力爭AD生物藥市場(chǎng)的一份羹。

       圖11 AD單抗類(lèi)藥物三維市場(chǎng)價(jià)值評估模型

       但是隨著(zhù)入局者增多，必然會(huì )成為充滿(mǎn)血腥的紅海市場(chǎng)，此時(shí)如何避免自己產(chǎn)品立項即被“降維打擊”，成為不得不考慮的現實(shí)問(wèn)題。為了避免立項即失敗的囧地，我們可以通過(guò)三維價(jià)值評估模型對AD領(lǐng)域的產(chǎn)品進(jìn)行立體競爭格局分析，實(shí)現產(chǎn)品立項時(shí)進(jìn)行賽道內的二次賽道升級切換和產(chǎn)品升級。

       具體靶點(diǎn)選擇、專(zhuān)利布局、準入條件等突圍策略，歡迎騷擾小編，期待與同仁的深度探討。